TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH HIỆN NAY TẠI VIỆT NAM

TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH HIỆN NAY TẠI VIỆT NAM

DS. Lê Mới Em, Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Thạnh Trị, Sóc Trăng 

1. Tình hình đề kháng thuốc kháng sinh hiện nay:

1.1.Tình hình kháng thuốc trên thế giới.

Trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển, vấn đề kháng thuốc đã trở nên báo động. Gánh nặng về chi phí điều trị do các bệnh nhiễm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền.

Số liệu nghiên cứu giám sát ANSORP từ tháng 1/2000 đến tháng 6/2001 của 14 trung tâm từ 11 nước Đông Nam Á cho thấy tỷ lệ kháng cao của vi khuẩn S. pneumoniae. Trong số 685 chủng vi khuẩn S. pneumoniae phân lập được từ người bệnh, có 483 (52,4%) chủng không còn nhạy cảm với penicillin, 23% ở mức trung gian và 29,4% đã kháng với penicillin (MIC ≥ 2mg/l). Kết quả phân lập vi khuẩn  cho thấy tỷ lệ kháng penicillin ở Việt Nam cao nhất (71,4%) tiếp theo là Hàn Quốc (54,8%), Hồng Kông (43,2%) và Đài Loan (38,6%). Tỷ lệ kháng erythromycin cũng rất cao, ở Việt Nam là 92,1%, Đài Loan là 86%, Hàn Quốc là 80,6%, Hồng Kông là 76,8% và Trung Quốc là 73,9%. Số liệu từ nghiên cứu giám sát đa trung tâm đã chứng minh rõ ràng về tốc độ và tỷ lệ kháng của S. pneumoniae tại nhiều nước châu Á, những nơi có tỷ lệ mắc bệnh nhiều nhất thế giới.

Theo số liệu nghiên cứu KONSAR từ 2005-2007 ở các bệnh viện Hàn Quốc cho thấy S. aureus kháng Methicillin (MRSA) 64%; K. pneumoniae kháng  cephalosporin thế hệ 3 là 29%; E. coli kháng fluoroquinolone 27%, P. aeruginosa kháng 33%, Acinetobacter spp. kháng 48%; P. aeruginosa kháng amikacin 19%, Acinetobacter spp. kháng 37%. E. faecium kháng vancomycin và Acinetobacter spp. kháng imipenem tăng lên dần. Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E. coli và K. pneumoniae đối với cephalosporin thế hệ 3 và P. aeruginosa đối với imipenem cao hơn trong bệnh viện.

1.2 Tình hình kháng thuốc kháng sinh ở Việt Nam.

1.2.1 Tỉ lệ kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn Gram dương.

Tụ cầu vàng Staphylococcus aureus là nguyên nhân gây nhiều loại nhiễm khuẩn trong bệnh viện như: viêm phổi, nhiễm trùng xương, tim và nhiễm khuẩn huyết. Hiện nay, tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) kháng giống nhau đối với tất cả các penicillin hiện hành và các β – lactam khác. Từ sau thập niên 1990 đã xuất hiện các trường hợp nhiễm MRSA tại cộng đồng (gọi là CA-MRSA: community-associated MRSA), những trường hợp này hoàn toàn không có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện. Nhiễm trùng do vi khuẩn này đang có khuynh hướng xảy ra phổ biến hơn ở người trẻ, khỏe mạnh và gây bệnh chủ yếu ở da và mô mềm. Cũng có thể gặp viêm phổi hoại tử do vi khuẩn này. Nhiễm khuẩn do MRSA khó điều trị hơn so với tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin, chỉ có một số kháng sinh còn có hiệu quả tốt trong tình huống này. Tỉ lệ kháng kháng sinh của S. aureus khác nhau giữa các bệnh viện: có tới 68,8% các chủng phân lập tại bệnh viện Chợ Rẫy kháng với Gentamicin. Tỉ lệ kháng Oxacillin cao nhất tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế với 63,8%. Theo báo cáo của Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008, có 8% số chủng S. aureus phân lập được đề kháng với vancomycin. Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn các bệnh viện kể cả Chợ Rẫy không có chủng S. aureus nào đề kháng với vancomycin trừ một số bệnh viện tỉnh và bệnh viện trực thuộc Sở y tế cho kết quả đáng nghi ngờ về tỉ lệ kháng vancomycin của tụ cầu vàng, ví dụ như 60,9% S. aureus kháng vancomycin tại bệnh viện Uông Bí, 24,1% tại bệnh viện Bình Định và 15,6% tại bệnh viện Xanh Pôn.

Streptococcus pneumoniae xuất hiện kháng thuốc với nhiều loại kháng sinh, bao gồm penicillin, cephalosporins (các β – lactam), macrolide, fluoroquinolone, và thậm trí đã xuất hiện đa kháng thuốc. Cơ chế phế cầu đề kháng với β – lactam là thay đổi protein kết hợp thuốc (PBP-penicillin binding protein). Tình hình kháng với macrolide là cao và nghiêm trọng trên phạm vi toàn cầu. Hai cơ chế chính kháng macrolide, cụ thể là kháng ở mức thấp (MIC 1-32mcg/mL) do thay đổi cơ chế bơm đẩy do gen mef (A) quyết định và kháng ở mức cao (MIC> 64mcg/mL) do cơ chế methyl hóa ribosome tác động lên vị trí kết hợp thuốc do gen erm (B) quyết định. Hiện nay, trên phạm vi toàn cầu, tình trạng phế cầu kháng fluoroquinolone (FQ) còn rất hiếm nhưng đang có khuynh hướng gia tăng. Fluoroquinolone tác dụng trên vi khuẩn thông qua cơ chế ức chế tổng hợp DNA. Kháng thuốc xuất hiện bằng cơ chế đột biến các gen gyrA và parC. Ở các trường hợp ngưỡng kháng thấp, đột biến chủ yếu xảy ra ở vị trí parC và các trường hợp này còn nhậy cảm với các fluoroquinolone mới. Trong khi kháng ở mức độ cao có sự tham gia đồng thời đột biến ở cả 2 vị trí gen parC và gyrA. Kháng thông qua cơ chế bơm đẩy cũng có thể xảy ra nhưng ý nghĩa thực của cơ chế còn chưa biết rõ.

1.2.1 Tỉ lệ kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn Gram âm.

Nhiễm trực khuẩn Gram(-) như: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli và các chủng vi khuẩn khác thuộc nhóm Enterobacteriacea có vẻ tương đối phổ biến. Trong những năm qua, đã có sự gia tăng kháng thuốc trong số các vi khuẩn gây bệnh nhóm này, bao gồm cả sự hiện diện của các men beta-lactamase phổ rộng (ESBL). Những ca kháng thuốc đã được ghi nhận ở nhiễm khuẩn cộng đồng và nhất là trên những người có sử dụng dịch vụ chăm sóc y tế. Nhiễm trùng nhóm này thường kết hợp với tăng tử vong, có rất nhiều dạng kháng thuốc đã được phát hiện trong nhóm trực khuẩn Gram (-) này.

Klebsiella pneumoniae là trực khuẩn Gram âm gây viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. Hiện nay, tại Việt Nam đã xuất hiện một trong những vi khuẩn đa kháng thuốc. Sự kháng thuốc của nhóm vi khuẩn này cực kì nguy hiểm bởi vì bản thân loại vi khuẩn này có khả năng sinh được hai loại enzyme: β lactamase phổ rộng và carbapenemase. Các enzyme này làm biến đổi, phá hủy cấu trúc hóa học của kháng sinh. β lactamase phổ rộng có khả năng phân giải hầu hết các loại kháng sinh thuộc nhóm β lactam đặc biệt đối với các penicillin và các cephalosporin thế hệ thứ 3. Quan trọng hơn nữa là Klebsiella pneumoniae còn có khả năng sản sinh được carbapenemase phân giải carbapenem như imipenem, meropenem..., trong khi carbapenem được xem như là cứu cánh cuối cùng trong việc lựa chọn kháng sinh để điều trị.  Kết quả: Phân lập được 35 chủng từ 680 mẫu bệnh phẩm tại Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh từ tháng 1-6/2014, kết quả như sau: K. pneumonia kháng cao nhất với Ampiciline (94,29%), tiếp đó Trimethoprim/ sulfamethoxazol (79,31%), Cephalexine, Piperacillin (62,86%), Ceftazidime (51,43%), chỉ một tỉ lệ nhỏ kháng lại Colistin, Imipenem,  Meropenem 2,86%); 65,71% chủng sinh ESBL và 20% chủng sản xuất carbapenemase.

Trực khuẩn mũ xanh Pseudomonas aeruginosa là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện. Chúng gây nên những bệnh lí với nhiều mức độ khác nhau như viêm phổi, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn huyết nặng với tỉ lệ tử vong khá cao. Tỉ lệ P. aeruginosa gây nhiễm khuẩn bệnh viện đã tăng dần trong những năm gần đây trên thế giới và cả Việt Nam. Cùng với sự gia tăng về tỉ lệ nhiễm khuẩn là sự gia tăng về khả năng kháng kháng sinh, cụ thể kháng với carbapenem. Ở Việt Nam, nghiên cứu ở 36 bệnh viện các tỉnh phía Bắc trong năm 2006 – 2007 bao gồm 2 bệnh viện Trung ương, 17 bệnh viện tuyến tỉnh, 17 bệnh viện tuyến huyện cho thấy 553/7571 (7,8%) bệnh nhân bị nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện. Có 3 loại nhiễm khuẩn chính: viêm phổi (41,9%), nhiễm khuẩn vết mổ (27,5%), nhiễm khuẩn tiêu hóa (13,1%). Căn nguyên chính là Acinetobacter baumannii (23,3%) và Pseudomonas aeruginosa (31,5%). Theo kết quả nghiên cứu từ 4 bệnh viện tại Hà Nội: Việt Đức, Xanh Pôn, Bệnh viện 108 và Bệnh viện 103 từ năm 2005 – 2008 cho thấy P. aeruginosa phân lập từ các bệnh phẩm đề kháng rất cao với các loại kháng sinh như Tetracycline (92,1%), Ceftriaxone (58,5%) và Gentamicin (54%).

Acinetobacter là những vi khuẩn Gram âm, đa hình (hình cầu khuẩn hoặc cầu trực khuẩn), rất dễ nhầm lẫn với các vi khuẩn thuộc giống Neisseria. Chúng gây những bệnh lí khác nhau với mức độ khác nhau, từ viêm phổi đến nhiễm khuẩn vết thương và nhiễm khuẩn huyết nặng. Tỉ lệ Acinetobacter spp. gây nhiễm khuẩn bệnh viện đã tăng lên đều đặn trong những năm gần đây trên thế giới. Kết hợp với tỉ lệ nhiễm khuẩn tăng, một tỉ lệ tăng lên của chủng không nhạy cảm kháng sinh, cụ thể carbapenem đặc biệt đáng lo ngại. Hiện nay, Acinetobacter được xem là vi khuẩn hàng đầu gây viêm phổi bệnh viện tại những bệnh viện lớn trong nước và kháng với hầu hết kháng sinh kể cả những kháng sinh phổ rộng mạnh nhất hiện nay. Trong tổng kết của Bộ Y tế năm 2004, phần lớn những kháng sinh sử dụng thường xuyên hiện nay đã bị kháng như ceftriaxone 70%, ceftazidime 64%, ciprofloxacine 55% và Acinetobacter trở thành tác nhân hàng đầu kháng toàn bộ kháng sinh cùng với P. aeruginosa gây rất nhiều khó khăn cho công tác điều trị.

Các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc hiện nay “ESKAPE” (viết tắt của 6 chữ cái đầu tiên của 6 chủng vi khuẩn trong hình minh họa bên dưới) là các tác nhân gây nhiễm trùng nặng, kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị.

 2. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn:

2.1. Làm thay đổi đích tác động.

Vi khuẩn thay đổi đích tác động của kháng sinh, do đó kháng sinh không còn vị trí để  tác động. Ví dụ: Acinobacter baumani kháng lại Imipenem và Pseudomonas aeruginosa kháng Ticarcillin và Imipenem do chúng thay đổi vị trí gắn vào protein của các kháng sinh. Cơ chế tác động của các kháng sinh nhóm quinolone là ức chế hoạt động của đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym GyrA (ADN gyrase subunit A) và ParC (topoisomerase IV) của tế bào vi khuẩn. Ví dụ tính kháng quinolone của S. typhi xảy ra do đột biến điểm của các đoạn gen mã hóa quá trình tổng hợp enzym GyrA và ParC trên nhiễm sắc thể của vi khuẩn.

2.2.  Tạo ra các enzyme.

Enzym được tạo ra làm biến đổi hoặc phá hủy cấu trúc phân tử của kháng sinh. Ví dụ với các enzym beta-lactamase có khả năng phá hủy penicillin được báo cáo trước khi được đưa vào sử dụng vào đầu những năm 1940. Sau đó hàng loạt các enzym beta-lactamase có khả năng ức chế hoặc phân hủy các kháng sinh mạnh như cephalosporin và carbapenem được phát hiện. Hiện nay đã xác định được hơn 890 loại enzym kháng kháng sinh của vi khuẩn, nhiều hơn số lượng các loại kháng sinh đã được sản xuất và phần lớn các gen mã hóa các enzym này nằm trên các plasmid có thể truyền dễ dàng trong quần thể vi khuẩn cùng và khác loài.

2.3.  Làm giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất

Làm giảm mức độ thấm của kháng sinh qua thành tế bào vi khuẩn trong trường hợp kháng tetracycline hoặc làm mất hệ thống vận chuyển qua màng trong trường hợp kháng kháng sinh nhóm aminoglycosid. Việc thâm nhập của các kháng sinh nhóm beta-lactam được thực hiện qua các kênh vận chuyển (porin), vi khuẩn biến đổi làm mất các kênh vận chuyển và làm hạn chế sự tác động của nhóm kháng sinh này. Cơ chế bơm đẩy (efflux pump) của các kháng sinh nhóm quinolon của vi khuẩn E. coli và P. aeruginosa, thường liên quan đến hệ thống vận chuyển ion qua màng tế bào. 

Tài liệu tham khảo.

1. Bùi Khắc Hậu và nhóm tác giả (2008), Dịch tễ học phân tử các chủng Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc nhiễm trùng bệnh viện tại Hà Nội, Báo cáo kết quả nghiên cứu Đề tài cấp Bộ, Đại học Y Hà Nội.

2. Nguyễn Văn Hùng, Nguyễn Thị Tuyết Nga, Vũ Văn Giang, Nguyễn Văn Hà, Trần Quý (2008), Tỉ lệ và các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện trong một số bệnh viện ở phía bắc của Việt Nam, 2006-2007, Tạp chí Y học lâm sàng 6.

3. Hoàn Doãn Tĩnh, Vũ Lê Ngọc Lan, Uông Nguyễn Đức Minh, Lí Thành Hữu, Cao Hữu Nghĩa (2014), Tình hình kháng kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa phân lập được trên bệnh phẩm tại viện pasteur, TP Hồ Chí Minh.

4. Bùi Thị Mùi, Lê Thị Ánh Hồng, Nguyễn Thanh Liêm (2010), “Tỉ lệ sinh men Beta - lactamaes phổ rộng và tính nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella Pneumoniae gây nhiễm khuẩn đường hô hấp trẻ em từ sơ sinh đến 6 tuổi ở Bệnh viện Nhi Trung ương”, Tạp chí Y học dự phòng, 21(7).

5. Kế hoạch hành động quốc gia về phòng chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020 (Phê duyệt kèm theo Quyết định số 2174/QĐ-BYT ngày 21 tháng 6 năm 2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế).

6. Nghiên cứu giám sát ANSORP từ 1/2000 đến 6/2001 (Song JH & ANSORP. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p. 2101–2107).

7. Nghiên cứu KONSAR từ 2005-2007 ở các bệnh viện Korea (Yonsei Med J. 2010 Nov;51(6):901-11).

8. Clinical Relevance of the ESKAPE Pathogens.http://www.medscape.com/viewarticle/780768_1