DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở
BỆNH NHÂN BÉO PHÌ
Dịch: SVD. Nguyễn
Xuân Quý, ĐH Dược Hà Nội
Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Quỳnh Trang, BV Đa Khoa Đà Nẵng
Một trong những vấn đề trong việc gây mê cho bệnh
nhân béo phì là ảnh hưởng của tình trạng này tới dược động học và dược lực học
của thuốc. Bởi vì liều khuyến cáo thường dựa trên dữ liệu dược động học từ những
cá thể có cân nặng bình thường nên việc dùng thuốc ở bệnh nhân béo phì khá khó
khăn; vì vậy, thường có sai lầm trong việc xác định liều phù hợp. Ở những bệnh
nhân có bệnh kèm, chức năng các cơ quan
liên quan tới thải trừ thuốc (như thận, gan) có thể bị ảnh hưởng làm cho dược động
học trở nên khó khăn và phức tạp hơn.
Nhiều hướng dẫn thực hành để hiệu chỉnh liều đã được
đưa ra trong bài báo này. Tuy nhiên, trong một số trường hợp (như siêu béo phì,
BMI > 55), những khuyến cáo của chúng
tôi trở nên không phù hợp. Hiểu biết hiện tại của chúng tôi vẫn còn bị hạn chế
hoặc chưa chắc chắn bởi vì các rối loạn bệnh lý kèm theo. Trong những trường hợp
này, việc giám sát dược lực học chặt chẽ rất cần thiết để định lượng việc chỉ định
thuốc gây mê nhằm đạt tác dụng lâm sàng mong muốn.
Những điểm chính
Béo phì ảnh hưởng đến dược động học
của nhiều thuốc gây mê đường tĩnh mạch.
Dược động học của thuốc gây mê dạng
hít thế hệ mới ít chịu ảnh hưởng của béo phì.
Cân nặng lý tưởng có ích khi đánh
giá liều của nhiều (không phải tất cả) thuốc gây mê hiện đại.
Gần đây kĩ thuật gây mê kiểm soát nồng
độ đích (target-controlled infusion TCI) cho propofol, remifentanil và
sufentanil xem xét các tham số như tuổi, giới, cân nặng và chiều cao giúp cải
thiện việc hiệu chỉnh liều ở người béo phì.
|
Thay đổi trong
dược động học
Thay
đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân béo phì có thể ảnh hưởng tới phân bố và thải trừ
thuốc. Bác sĩ gây mê phải có kĩ năng cao để định lượng thuốc sử dụng trong khoảng
trị liệu hẹp của các thuốc này nhằm hướng tới hiệu quả điều trị cụ thể. Hầu hết
họ giảm liều dựa vào kinh nghiệm và trực giác. Tuy nhiên, hiểu biết tốt hơn về
dược động học có thể cải thiện định lượng liều thuốc.
Kích
cỡ có phải vấn đề quan trọng trong định lượng liều thuốc ? Trước khi trả lời
câu hỏi này, bác sĩ phải đánh giá đúng “cân nặng” nào nên được sử dụng để tính
toán liều: cân nặng cơ thể toàn bộ (Total Body Weight - TBW), cân nặng cơ thể
không có mỡ (Lean Body Weight - LBM) hay là cân nặng cơ thể lý tưởng (Ideal
Body Weight - IBW)? TBW được định nghĩa là cân nặng cơ thể thực tế.
Cân nặng cơ thể lý tưởng IBW có thể được ước tính
theo công thức:
IBW (kg) = chiều cao (cm) – x
(x = 100 cho nam trưởng thành và 105 cho nữ trưởng
thành)
Cân nặng cơ thể không có mỡ LBM có thể được tính
theo công thức dưới đây:
LBM nam = 1,1(khối lượng) – 128(khối lượng/chiều
cao)2
LBM nữ = 1,07(khối lượng) – 148(khối lượng/chiều
cao)2
Hầu hết,
liều khuyến cáo in trên gói sản phẩm được tính theo TBW (không phải theo LBM
hay IBW) và giả định rằng dược động học tỉ lệ với khối lượng. Vì thế, có nhiều
chiến lược khác nhau để hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân béo phì, ví dụ như theo
TBW, LBM, IBW hoặc không điều chỉnh liều. Trong bài báo của Bouillon và Shafer
đã cho thấy việc tiếp cận các chỉ số cân nặng này (là một hàm số của giới, chiều
cao và TBW) có thể được sử dụng trên lâm sàng khi không chắc chắn về mối quan hệ
thật sự giữa kích thước và dược động học. Cân nặng này sau đó có thể được nhân
với các liều đã công bố. Có thể thấy trong Hình 1 và 2, việc tính toán lại cân
nặng là quan trọng với những người có cân nặng lớn hơn IBW. Khi TBW lớn hơn
IBW, TBW sẽ trở nên quá cao so với LBM. Với những người có cân nặng nhẹ hơn IBW
thì TBW và LBW tương tự nhau.
Hình 1. Biểu đồ cho bệnh nhân nam liên quan giữa tổng khối
lượng cơ thể (Total body weight) (kg), chiều cao (cm) và giới với khối lượng cơ
thể không có mỡ (LBM) được tính theo công thức: LBM = 1.1(cân nặng) – 128(cân nặng/chiều
cao)2.
Hình 2. Biểu đồ cho bệnh nhân nữ liên quan giữa tổng khối
lượng cơ thể (Total body weight) (kg), chiều cao (cm) và giới với khối lượng cơ
thể không có mỡ (LBM) được tính theo công thức: LBM = 1.07(cân nặng) – 148(cân
nặng/chiều cao)2.
Các
thông số dược động học cơ bản như thể tích phân bố Vd, độ thanh thải
(Cl) và khả năng liên kết protein huyết tương có thể thay đổi ở một số thuốc
trên bệnh nhân có kèm theo béo phì. Các thuốc thân lipid cao như các
barbiturate và benzodiazepine có sự tăng đáng kể Vd. Các thuốc thân lipid
kém sẽ ít hoặc không thay đổi Vd. Trường hợp ngoại lệ không theo quy
tắc này là remifentanil, một chất thân lipid cao nhưng thể tích phân bố thay đổi
không đáng kể ở bệnh nhân béo phì. Kết quả là, Vd tuyệt đối gần như không
thay đổi và liều nên được tính dựa trên IBW.
Các thuốc thân lipid kém hoặc trung bình có thể tính
liều dựa trên IBW hoặc chính xác hơn là theo LBM. Những giá trị này không giống
nhau bởi vì 20 - 40% sự gia tăng TBW của một bệnh nhân béo phì có thể là do
tăng LBM. Thêm 20% liều vào liều ước tính theo IBW của các thuốc thân nước là đủ
để bao gồm thêm khối lượng cơ tăng thêm. Những thuốc chẹn thần kinh-cơ không khử
cực có thể được tính theo cách này. Tuy nhiên, succinylcholin là một ngoại lệ,
liều thường được tính theo TBW.
Đa số
các thuốc gây mê rất thân lipid. Tăng Vd được kì vọng ở các chất thân lipid nhưng
không có sự chứng minh nhất quán trong các nghiên cứu dược lý bởi vì các yếu tố
như sự thải trừ của cơ quan đích, khả năng liên kết protein. Vd các
thuốc tan trong nước ít bị ảnh hưởng bởi béo phì hơn là các thuốc thân lipid.
Ứng dụng dược động
học ở bệnh nhân béo phì
Dược
động học ở bệnh nhân béo phì khác với bệnh nhân gầy ở nhiều đặc điểm nhưng hiểu
biết của chúng ta chưa được hoàn chỉnh. Vậy những dữ liệu này được sử dụng như
thế nào trên thực hành gây mê hằng ngày?
Các thuốc gây mê đường hô hấp
Halothane
tích lũy đáng kể tại các mô mỡ và tăng nguy cơ chuyển hóa tại gan ở người béo
phì, vì vậy làm tăng nguy cơ viêm gan do halothane. Enflurane có hệ số phân bố
khí máu giảm nhanh khi tăng tình trạng thừa cân, có lẽ do giảm MAC. Bệnh nhân
béo phì chuyển hóa halothane và enflurane nhiều hơn bệnh nhân bình thường. Nồng
độ flo vô cơ tăng gấp đôi ở người béo phì, tăng nguy cơ độc tính trên thận của
flo sau một đợt dài sử dụng enflurane.
Dược động học của nhiều thuốc gây đường hô hấp mới
dường như không bị ảnh hưởng bởi béo phì và chúng được sử dụng một cách an toàn
mà không có vấn đề nghiêm trọng nào. Bởi vì khả năng hòa tan khí máu thấp,
sevoflurane và desflurane cho thấy thời gian khởi mê và phục hồi nhanh chóng ở
bệnh nhân béo phì. Một vài thử nghiệm đã quan sát thấy nồng độ cao hơn một cách
đáng kể của flo vô cơ ở những bệnh nhân được gây mê bằng sevoflurane, trong khi
những hoạt chất khác không tìm thấy sự khác biệt.
Chất chuyển hóa chủ yếu của desfluran là flo vô cơ
và trifluoroacyl chloride, chất này có thể liên kết với protein mô hoặc tạo
acid trifluoroacetic trong nước tiểu. Chỉ có một trường hợp độc tính trên gan của
desflurane được báo cáo. Desflurane là thuốc lựa chọn gây mê dạng hít tốt hơn isoflurane
hay propofol ở quần thể bệnh nhân béo phì bởi vì nó gây mê và phục hồi nhanh
hơn, và thực tế desflurane là thuốc hòa tan vào mô mỡ thấp nhất. Ngược lại,
Oberg và cộng sự lại xem isolurane là thuốc lựa chọn cho bệnh nhân béo phì vì
thuốc này có xu hướng giảm tạo ra ion fluoride và độc tính trên cơ quan ít hơn,
đặc biệt khi so với halothane và enflurane.
Các thuốc gây mê đường tĩnh mạch
Bệnh
béo phì ảnh hưởng tới việc sử dụng hầu hết các thuốc gây mê đường tĩnh mạch. Sử
dụng IBW hay TBW trong việc dùng thuốc là một trong những vấn đề chính. Bảng 1 cung
cấp một số hướng dẫn thường được áp dụng với thuốc tiêm tĩnh mạch.
Bảng 1. Sử dụng tổng khối lượng cơ thể (TBW) hay là cân nặng
cơ thể lý tưởng (IBW) để tính liều cho bệnh nhân béo phì.
|
Thuốc
|
Tính liều theo
khuyến cáo
|
|
Propofol
|
Bắt đầu: IBW
Duy trì: TBW
hoặc IBW + (0,4 × cân nặng thừa ra)
|
|
Fentanyl
|
TBW
Cân nặng điều
chỉnh = IBW + (0,4 × cân nặng thừa ra)
|
|
Thiopental
|
7,5 mg/kg IBW
hoặc
TBW
|
|
Midazolam
|
TBW cho liều đầu
IBW cho liều tiếp
tục
|
|
Vecuronium
|
IBW
|
|
Atracurium
|
TBW
Liều đầu 0,15
mg/kg – 2,3 mg/10 kg > 70kg
Liều bổ sung 0,15
mg/kg – 0,7 mg/10 kg > 70 kg
|
|
Cistracurium
|
TBW
|
|
Rocuronium
|
IBW
|
|
Succinylcholine
|
TBW
> 140 kg: Tối
đa 120-140 mg
|
|
Mivacurium
|
TBW. Liều chia
ra 0,15 mg/kg + sau đó 30 giây 0,15 mg/kg
|
|
Neostigmine
|
TBW
|
|
Alfentanil
|
IBW hoặc cân nặng
điều chỉnh
TBW
|
|
Sufentanil
|
TBW. Dùng cân
nặng điều chỉnh khi BMI > 40
|
|
Remifentanil
|
IBW
|
|
Morphine
|
IBW
|
|
Paracetamol
|
IBW
|
Thiopental
Ở bệnh
nhân béo phì, thiopental có Vd tăng và thời gian bán thải (t1/2)
dài hơn, nhưng giá trị độ thanh thải (Cl) không đổi. Từ năm 1969 đã đưa ra khuyến
cáo liều thiopental nên dựa theo LBM. Tuy nhiên, Buckley và cộng sự kiến nghị một
mức liều cao hơn (7,5 mg/kg) dựa vào IBW. Sự cần thiết của mức liều cao hơn này
được giải thích là do cung lượng tim thường tăng lên ở bệnh nhân béo phì, kết
quả là nồng độ đỉnh của thiopental trong huyết tương thấp hơn.
Propofol
Ở bệnh
nhân béo phì bệnh lý, liều propofol có thể được tính theo IBW. Mặc dù có tính
thân lipid cao nhưng propofol không tích lũy. Vì vậy, liều của propofol để duy
trì mê ở bệnh nhân béo phì gần như tương tự với người gầy với cân nhắc cân nặng
thực tế của bệnh nhân và bảo đảm không có nguy cơ đặc biệt gây tích lũy thuốc. Tuy nhiên, điều này sẽ yêu cầu chỉ định liều cao
propofol. Tác dụng huyết động của liều cao propofol vẫn đang còn được đánh giá
trên bệnh nhân béo phì. Nồng độ propofol vào lúc kết thúc phẫu thuật sau khi được
truyền với tốc độ cố định phụ thuộc vào TBW. Điều này có nghĩa là khi bệnh nhân
được gây mê bởi propofol dựa theo TBW, có thể dẫn đến hôn mê sâu và ảnh hưởng
tim mạch. Dựa vào tính chất dược động học của propofol, kế hoạch dùng liều thuốc
được xây dựng sao cho nhanh chóng đạt và duy trì nồng độ nhất định không đổi ở
tổ chức (ví dụ một kế hoạch dùng thuốc như sau: 21 mg/kg/h trong 5 phút, 12
mg/kg/h trong 10 phút, duy trì 6 mg/kg/h). Cân nặng sử dụng được tính theo công
thức kinh nghiệm:
Cân nặng điều chỉnh = cân nặng lý tưởng + (0.4 × cân
nặng thừa ra).
Các mô
hình dược động học ba ngăn khác nhau được xây dựng để mô tả dược động học của
propofol. Các mô hình này được áp dụng trên các thiết bị TCI để tiêm propofol.
Ban đầu, tất cả mô hình được bắt nguồn từ bệnh nhân gầy. Trong một cơ sở lâm
sàng, hệ thống “Diprifusor” (AstraZeneca, London)
là thiết bị TCI đầu tiên được thương mại hóa, , sử dụng bộ dữ liệu dược động học
Marsh. Gần đây, các thiết bị TCI propofol khác đã có mặt trên thị trường cho.
Những máy bơm này dùng các mô hình khác, ví dụ mô hình Schnider.
Khi sử
dụng TCI cho propofol, các thiết bị TCI yêu cầu nhập các đặc điểm cá thể bệnh
nhân. Cân nặng nào là phù hợp khi gây mê ở bệnh nhân bị béo phì? Bộ dữ liệu dược
động được công bố bởi Marsh và cộng sự là cân nặng tỉ lệ (weight proportional).
Hầu hết bác sĩ gây mê cảm thấy rằng bệnh nhân béo phì có thể bị quá liều khi sử
dụng chế độ liều theo cân nặng bình thường. Vì vậy, hiệu chỉnh liều theo LBM đã
được đề nghị. Gepts và cộng sự khuyến cáo dùng cân nặng hiệu chỉnh (IBW + 0.4 ×
cân nặng thừa ra). Gần đây hơn, bộ dữ liệu dược động propofol của Schnider và cộng
sự kiến nghị nên sử dụng LBM thay vì cân nặng thông thường. Điều này đã đưa ra
kết luận rằng đưa vào mô hình các thông số cân nặng, chiều cao, LBM đã cải thiện
sự phù hợp đáng kể so với bất kì sự kết hợp chỉ có 2 trong 3 biến số trên.
Tuy
nhiên, điều này lại ngược với những gì Schüttler và cộng sự đã công bố. Các nhà
nghiên cứu đã công thứ dược động học của propofol, trong đó có các yếu tố tuổi,
cân nặng cơ thể, giới tính; và tại cùng một thời điểm đã đánh giá sự biến thiên
dược động học nội cá thể và giữa các cá thể khác nhau. Ảnh hưởng của cân nặng
cơ thể tới độ thanh thải và thể tích các ngăn có thể được mô hình hóa tốt nhất
với số mũ < 1. Với bệnh nhân mà chiều cao đã biết, các thông số dược động học
cá thể không có mối tương quan tốt hơn với LBW so với cân nặng cơ thể thực tế.
Midazolam
Đã chứng minh được Vd và t1/2 tăng
tương ứng với cân nặng cơ thể nhưng độ thanh thải tổng Cl không thay đổi. Vì vậy,
midazolam nên được chỉ định với liều tuyết đối lớn hơn, nhưng liều tương đương trên
một đơn vị cân nặng cơ thể. Tình trạng an thần kéo dài có thể xảy ra do liều khởi
đầu lớn để đạt được nồng độ huyết tương mong muốn. Tốc độ truyền liên tục nên
được hiệu chỉnh theo IBW hơn là TBW.
Nhóm Opioid
Theo
lý thuyết, béo phì ảnh hưởng một các đáng kể tới dược động học các thuốc thân lipid,
bao gồm alfetanil, fentanyl và sufentanil. Điều này là do phần ngoại vi được đặc
trưng bởi số lượng lớn mô mỡ, dẫn đến kéo dài β-t1/2. Dược động học
của fentanyl cho thấy thuốc này không bị ảnh hưởng bởi béo phì, do đó fentanyl được khuyến cáo chỉ định và tính liều
theo IBW. Béo phì làm giảm Cl và kéo dài β-t1/2 của alfentanil nhưng
không ảnh hưởng nồng độ đỉnh trong huyết tương hay Vd. Vì vậy, liều
nạp và liều duy trì của alfentanil nên tính theo LBM. Tuy nhiên, các ý kiến
khác lại cho rằng béo phì không ảnh hưởng Cl của alfentanil nhưng lại có mối
liên hệ trực tiếp với thể tích ngăn trung tâm. Trong mô hình này, liều nạp và
duy trì nên tính theo TBW.
Trong
một nghiên cứu trên bệnh nhân bị béo phì về so sánh tác dụng của remifentanil,
alfentanil và fentanyl trên đáp ứng tim mạch để đặt nội khí quản, cân nặng điều
chỉnh (IBW + 0.4 × cân nặng thừa ra) được sử dụng cho tất cả opioid. Sau khi
gây mê, huyết áp động mạch giảm ở tất cả các nhóm nhưng trong giới hạn cho
phép. Kết quả cho thấy dược động học của sufentanil đã thay đổi ở bệnh nhân béo
phì: Vd tăng và β-t1/2 kéo dài. Lượng chất béo nhiều hơn được cho là nguyên
nhân dẫn đến Vd lớn hơn ở trạng thái cân bằng và t1/2 kéo
dài. Ngược lại, thể tích phân bố trên một kg cân năng (Vd/kg trong
đó cân nặng được tính theo TBW) tương tự nhau ở nhóm béo phì và không béo phì
cho thấy rằng thuốc ít nhất cũng được phân bố rộng rãi ở phần cân nặng thừa tương
tự như phân bố trong LBM. Trong các nghiên cứu dược động học và ước lượng mô
hình của sufentanil, các tác giả khác nhau đã thấy không phải cân nặng và LBM
là các biến số quan trọng của mô hình. Những nghiên cứu này đã loại trừ bệnh
nhân bị béo phì trong nghiên cứu, vì vậy nhiều tác giả chocrằng không một mô
hình nào trên đây có thể áp dụng, và cả cân nặng thực hay LBW đều không thể là
biến số có thể áp dụng vào mô hình của họ. Tuy nhiên, bộ thông số dược động của
Gepts và cộng sự được lấy từ quần thể người có cân nặng bình thường, đã dự đoán
chính xác nồng độ trong huyết tương của sufentanil ở bệnh nhân béo phì. Với BMI
> 40, mô hình này tiên lượng quá cao nồng độ sulfentanil. Khi dùng TCI
sulfentanil với bộ dược động của Gepts và cộng sự, không cần phải hiệu chỉnh
cân nặng.
Tuổi
và LBM là các yếu tố quan trọng bắt buộc phải được xem xét khi xác định chế độ liều
của remifentanil. Tuy nhiên, dược động học của remifentanil không khác nhau nhiều
giữa người béo và gầy. Vì vậy, dược động remifentanil liên quan chặt chẽ với
LBM hơn là TBW. Do đó, trên lâm sang, liều remifentanil nên dựa vào IBW hoặc
LBM mà không phải TBW. Liều theo TBW ở bệnh nhân béo phì có thể dẫn tới nồng độ
remifentanil quá cao, gây ra tác dụng không mong muốn như ngừng thở, co cứng ngực,
chậm nhịp tim và hạ huyết áp.
Paracetamol
Thể
tích phân bố Vd của paracetamol tăng lên ở người béo phì và ở nam giới
hơn là nữ giới. Độ thanh thải tăng lên với cân nặng, vì vậy thông số này lớn
hơn ở bệnh nhân béo phì và ở nam giới. Diện tích dưới đường cong của
paracetamol đường uống ở bệnh nhân béo phì khi hiệu chỉnh theo IBW phù hợp hơn
so với khi hiệu chỉnh theo TBW. Liều tính theo TBW có thể dẫn tới độc tính cao
hơn so với tính liều theo IBW.
Thuốc
ức chế thần kinh-cơ
Khi
dùng succinylcholine ở thanh thiếu niên hoặc người lớn béo phì, liều nên tính
theo TBW. Đã có báo cáo rằng một tổng liều nhỏ của succinylcholine (120-140 mg)
đã đủ để có thể đặt nội khí quản ở bệnh nhân > 140 kg. Cũng có giả định rằng
liều của mivacurium nên tính theo TBW nhưng chưa có dữ kiện nào về điều này.
Liều
rocuronium cũng được khuyến cáo nên dựa vào IBW. Tuy nhiên, dữ kiện liên quan tới
thời gian tác dụng của atracurium ở bệnh nhân béo phì còn mâu thuẫn. Một số
nghiên cứu cho thấy thời gian tác dụng của atracurium phụ thuộc vào cân nặng vì
vậy khuyến cáo liều tính theo TBW. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác nghi vấn điều
này. Ví dụ, độ thanh thải theo TBW (độ thanh thải tuyệt đối/TBW) nhỏ hơn một
cách đáng kể ở người béo phì so với người bình thường, Vd tuyệt đối ở
bệnh nhân có cân nặng 45-98 kg không tăng theo sự tăng TBW.
Dữ liệu
về sử dụng cisatracurium trên người béo phì hiện rất ít. Có sự khác nhau về dược
động học của cisatracurium besilate trên các quần thể (như phương pháp gây mê,
tuổi, giới, độ thanh thải creatinine và tình trạng béo phì). Tuy nhiên, những
điểm khác nhau này, không liên quan tới sự khác nhau trên lâm sàng về khả năng
phục hồi nhưng có thể liên quan tới sự khác nhau về thời gian tác dụng.
Ức chế
thần kinh cơ quá liều có thể gây tử vong ở bệnh nhân béo phì và thường được chỉ
định dùng thuốc đối kháng. Thời gian đối kháng của neostigmine phụ thuộc vào
TBW và BMI. Vì vậy, TBW có thể được sử dụng để tính liều.
Tài liệu tham khảo
chính
Blouin RA, Kolpek JH, Mann HJ. Influence of obesity
on drug disposition.
Clin Pharm 1987; 6: 706–14
Bouillon T, Shafer SL. Does size matter? Anesthesiology 1998; 89: 557–60
Buckley FP. Anaesthesia for the morbidly obese patient. Can J Anaesth 1994;
41 : R94–R100
Gepts E, Shafer SL, Camu F, et al. Linearity of pharmacokinetics and model
estimation of sufentanil. Anesthesiology 1995; 83: 1194–204
Gepts E. Pharmacokinetic concepts for TCI anaesthesia. Anaesthesia 1998;
53 (Suppl. 1): 4–12
Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven
infusion of propofol in children. Br J Anaesth 1991; 67: 41–8
Oberg B, Poulsen TD. Obesity: an anaesthetic challenge. Acta Anaesthesiol Scand
1996; 40: 191–200
Schnider TW, Minto CF, Gambus PL,
et al. The influence of method of
administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in
adult volunteers. Anesthesiology 1998; 88: 1170–82
Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol: a multicenter
study. Anesthesiology 2000; 92: 727–38
Wada DR, Bjorkman S, Ebling WF, Harashima H, Harapat SR, Stanski DR.
Computer simulation of the effects of alterations in blood flows
and body composition on thiopental pharmacokinetics in humans.
Anesthesiology 1997; 87: 884–99
