Nhịp cầu Dược lâm sàng: LIỆU PHÁP SỬ DỤNG FOLATE

Dịch: Nguyễn Thị Thanh Hường- SVD4- Đại học Y Dược Huế

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Nguồn: http://www.australianprescriber.com/magazine/36/2/52/5

Tổng quan

Folate là một vitamin nhóm B và rất cần thiết cho quá trình tổng hợp, tái tạo và sửa chửa DNA. Folate được tìm thấy nhiều trong thực phẩm rau xanh.

Việc bổ sung acid folic cho phụ nữ có thai làm giảm nguy cơ về các dị tật ống thần kinh. Trong quần thể nói chung, việc bổ sung này chưa có lợi ích rõ ràng nào về khả năng làm giảm nguy cơ của các bệnh tim mạch hay chứng mất trí nhớ.

Vẫn còn nhiều tranh cãi về bằng chứng folate có thể ngăn ngừa ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy các chế phẩm bổ sung acid folic làm tăng nguy cơ hình thành các khối u ác tính.

Các bệnh nhân đang sử dụng methotrexate để điều trị các bệnh khớp nếu thường xuyên bổ sung acid folic có thể làm giảm nguy cơ của các tác dụng không mong muốn.

Mở đầu

Folate là vitamin B9. Nguồn gốc tên gọi folate là do người ta lấy theo tên của chữ ‘lá’ (folium) trong tiếng Latin vì chất này được phân lập lần đầu tiên năm 1941 từ rau chân vịt. Các thực phẩm giàu folate là các loại rau xanh (bông cải xanh, rau chân vịt, rau xà lách), đậu xanh, các loại quả hạch, nước cam và một số hoa quả khác. Rất nhiều thức ăn có nhiều folic như một số ngũ cốc ăn sáng, bánh mỳ và các sản phẩm từ bột lúa mỳ.

Dạng hoạt tính của folate là tetrahydrofolate. Chất này có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp, tái tạo và sửa chửaDNA. Thiếu folate có thể gây ra thiếu máu hồng cầu khổng lồ.

Các chế phẩm bổ sung

Chế phẩm folate tổng hợp khác với folate tự nhiên. Ở trạng thái oxy hóa, acid folic có sinh khả dụng cao hơn đáng kể. Một liều lớn hơn 200 µg gây bão hòa cơ chế hấp thu ở ruột bình thường. Nồng độ folate toàn phần và các folate không chuyển hóa trong huyết thanh tăng có thể cản trở chức năng điều hòa các folate tự nhiên bằng cách cạnh tranh để gắn với các enzym, các protein mang (protein tải) và các protein kết hợp.

Uống bổ sung folate gần thời điểm thụ thai làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh. Vì ống thần kinh được đóng lại vào ngày phôi thứ 26, acid folic cần được bổ sung vào một tháng trước khi thụ thai và được duy trì trong ít nhất ba tháng sau đó. Chính phủ Úc khuyến nghị tất cả phụ nữ mang thai bổ sung axit folic ít nhất 400 µg/ngày, tương đương với chế độ ăn uống chứa 600 µg acid folic. Dùng lượng bột lúa mì Úc tăng lên đến 120 µg/100g bánh mì (khoảng ba lát mỏng).

Việc bổ sung cũng nhằm mục đích ngăn ngừa một số loại ung thư, bệnh tim mạch và chứng mất trí nhớ. Tuy nhiên gần đây có những lo ngại rằng việc bổ sung axit folic có thể làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư.

Bệnh tim mạch

Vào năm 1969, đã có một đề xuất về mối liên quan giữa homocysteine và bệnh tim mạch. Bệnh nhân mắc chứng homocystine niệu (do thiếu hụt enzyme di truyền) dẫn đến tăng cao nồng độ của homocysteine trong huyết tương, được ghi nhận là làm tiến triển nặng hơn các bệnh tim mạch ở độ tuổi đôi mươi. Điều này được cho là do nồng độ homocysteine cao có thể góp phần gây xơ vữa động mạch.

Homocysteine cao cũng xảy ra ở những người có chế độ ăn thiếu folate, vitamin B6 hoặc B12. Bất kể nguyên nhân nào, việc bổ sung folate, vitamin B6 hoặc B12 có thể làm giảm nồng độ homocysteine trong huyết tương. Ở những bệnh nhân mắc chứng homocysteine niệu, giảm lượng homocysteine làm giảm nguy cơ tai biến tim mạch.

Bổ sung axit folic làm giảm khoảng 25% nồng độ homocysteine ở những người có homocysteine máu cao. Đáp ứng tối đa được ghi nhận khi dùng 800 microgram acid folic/ ngày trong sáu tuần. Liều cao hơn không làm tăng tác dụngđáng kể.

Thử nghiệm ngẫu nhiên ở những người không bị homocystine niệu không đem lại kết quả thuyết phục về lợi ích của việc bổ sung axit folic. Không có bằng chứng quan trọng nào về sự thay đổi về các nguy cơ tai biến tim mạch, đột quỵ hoặc các nguyên nhân tử vong của những người có tiền sử bệnh tim mạch. Giảm lượng homocysteine không mang lại lợi ích phòng ngừa thứ cấp, nhưng một số nghiên cứu cho thấy điều này có lợi trong phòng ngừa sơ cấp đột quỵ. Các lợi ích của việc bổ sung axit folic trong bệnh tim mạch ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đến nay vẫn chưa được tìm hiểu rõ.

Chứng mất trí nhớ

Hiệu quả của việc bổ sung axit folic trong chứng bệnh suy giảm nhận thức vẫn chưa chắc chắn. Nồng độ homocysteine cao hơn cũng có thể làm giảm một số chức năng nhận thức và một nghiên cứu trên 818 bệnh nhân trong độ tuổi từ 50 đến 70 có tình trạng tăng homocysteine máu, nhận thấy sự cải thiện trong các bài kiểm tra nhận thức ở những người có sử dụng các chế phẩm bổ sung acid folic. Tuy nhiên, vai trò của acid folic trong việc giảm homocysteine trong việc phòng ngừa sơ cấp chứng mất trí nhớ vẫn chưa được thừa nhận. Một nghiên cứu tại Mỹ sau khi bệnh nhân được bổ sung acid folic tìm thấy mối liên quan giữa việc tăng suy giảm nhận thức và tăng hấp thu axit folic (lớn hơn 400 µg/ ngày). Trong một bài tổng quan của Cochrane của tám thử nghiệm, không có bằng chứng nào cho thấy axit folic cải thiện chức năng nhận thức ở những người cao tuổi có hoặc không có chứng mất trí nhớ.

Ung thư

Mặc dù việc bổ sung axit folic đã được coi là an toàn, tuy nhiên lo ngại ngày càng gia tăng về việc nó có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Tại Na Uy, nơi thực phẩm không được bổ sung axit folic, hai thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy tỷ lệ gia tăng bệnh ung thư ở những bệnh nhân dùng thuốc bổ sung để phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch. Thử nghiệm Vitamin Na Uy (NORVIT) và thử nghiệm Vitamin ở vùng phía Tây Na Uy B (WENBIT) bao gồm 6.837 người Na Uy được bổ sung axit folic 800 microgram/ ngày, vitamin B12 và vitamin B6 với sự kết hợp khác nhau. Những người uống axit folic trong trung bình 39 tháng, với thêm 38 tháng theo dõi sau thử nghiệm, cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư (hazard ratio là 1,2) và tử vong (hazard ratio là 1,38). Các bệnh ung thư chủ yếu là ung thư phổi.

Các nghiên cứu quan sát khác cho thấy các ảnh hưởng này khác nhau phụ thuộc vào nguồn bổ sung folate với chế độ ăn uống giàu folate có thể phòng ngừa nguy cơ ung thư trong khi bổ sung axit folic là có hại hoặc không có hiệu quả phòng ngừa ung thư. Một nghiên cứu tại Thụy Điển nhận thấy chế độ ăn giàu folate làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tụy, nhưng các chế phẩm bổ sung folate thì không.

Liều lượng và thời gian bổ sung acit folic liên quan đến sự phát triển của các tổn thương tiền ác tính cũng khá quan trọng, nhưng cơ chế của việc bổ sung acid folic có thể làm tăng sự phát triển ung thư là chưa rõ. Sau khi đánh giá các rủi ro, Ủy ban tư vấn khoa học Anh về dinh dưỡng cho rằng mặc dù không chắc chắn nhưng việc sử dụng bột mỳ vẫn được chấp nhận, với sự kiểm soát để hạn chế lượng axit folic đưa vào cơ thể quá mức.

Chưa có bằng chứng nào cho thấy việc bổ sung axit folic làm giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng, ung thư vú hay ung thư tuyến tiền liệt. Một số nghiên cứu báo cáo cho rằng bổ sung axit folic làm tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đại trực tràng và ung thư nội mạc tử cung.

Ung thư vú

Một nghiên cứu quan sát cho thấy rằng việc bổ sung axit folic ít nhất 400 microgram/ ngày làm tăng 20% nguy cơ ung thư vú. Tuy nhiên, một nghiên cứu về chất chống oxy hóa và axit folic tác động đến các bệnh tim mạch ở phụ nữ (Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study- WACS) không tìm thấy mối liên quan nào với ung thư vú. Tương tự như vậy, một nghiên cứu khác cũng không tìm thấy mối liên hệ nào với ung thư vú khi bổ sung axit folic 200 microgram/ngày hoặc ít hơn.

Ung thư đại trực tràng

Một thử nghiệm ngẫu nhiên về phòng ngừa ung thư đại trực tràng trên các bệnh nhân có yếu tố di truyền cho thấy việc sử dụng acid folic 1 mg/ ngày trong vòng sáu năm không ngăn chặn được sự tái phát của u đại trực tràng lành tính. Tuy nhiên, thử nghiệm này cũng cho rằng sẽ gia tăng 67% nguy cơ các tổn thương tiến triển có thể dẫn đến ác tính và tăng gấp 2 lần nguy cơ có ba khối u lành tính.

Sử dụng với liều nhỏ hơn 200 µg mỗi ngày được khuyến cáo ở những người có tiền sử u lành tính đại trực tràng và những người trên 50 tuổi do sự gia tăng nguy cơ phát triển ung thư đại trực tràng sau độ tuổi này.

Ung thư tuyến tiền liệt

Một phân tích gộp 10 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát việc bổ sung axit folic theo đường uống ít nhất 400 µg/ngày. Phân tích này cho thấy một sự gia tăng tuy nhỏ nhưng có ý nghĩa về bệnh ung thư tuyến tiền liệt so với nhóm đối chứng.

Methotrexate và acid folic

Methotrexate là thuốc thuộc nhóm DMARD được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Nó là một chất tương tự như axit folic và do đó phân loại như là một thuốc ức chế chuyển hóa. Methotrexate ức chế dihydrofolate reductase (có vai trò chuyển đổi dihydrofolate thành tetrahydrofolate) nhưng cơ chế hoạt động trong bệnh viêm khớp dạng thấp là chưa rõ.

Trung bình 30% bệnh nhân ngừng thuốc methotrexate trong vòng một năm sử dụng do tác dụng phụ và 60% bệnh nhân chỉ gặp tác dụng phụ nhẹ. Không dung nạp tại đường tiêu hóa và tăng cao enzyme transaminase là những nguyên nhân chính cần giảm liều hoặc ngừng thuốc. Các yếu tố nguy cơ về độc tính methotrexate bao gồm việc sử dụng rượu, béo phì (≥ 8% độc tính trên gan với chỉ số khối cơ thể 20-25; ≥ 20% độc tính trên gan với chỉ số khối cơ thể 30-35), tuổi già và tình trạng thiếu folate.

Bổ sung acid folic đồng thời làm giảm sự gia tăng enzyme transaminase gan, tình trạng không dung nạp đường tiêu hóa và viêm miệng và có thể làm tăng tối đa liều dung nạp methotrexate. Việc bổ sung không có tác dụng bảo vệ khi tình trạng giảm tế bào máu hoặc bệnh lý gan như xơ gan tiến triển.

Acit folinic là một chất chuyển hóa thứ cấp còn hoạt tính của folate thông qua dihydrofolate reductase. Nó là một chất đối kháng methotrexate mạnh hơn acit folic khi mà acit folic được chuyển hóa hoàn toàn nhờ enzyme hệ thống thành chất chuyển hóa thứ cấp. Tuy nhiên có vẻ như acit folinic không có tác động nào lớn hơn acit folic trong việc phòng ngừa các tác dụng phụ liên quan đến methotrexate. Bởi vì acit folinic làm giảm hiệu quả của methotrexate và giá tiền cũng cao hơn nên không được khuyến cáo sử dụng nhiều. Acit folinic có vai trò quan trọng trong điều trị quá liều methotrexate và gây độc tủy xương cấp tính, do tác dụng nhanh hơn và độc lập với dihydrofolate reductase.

Các nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả của methotrexate không giảm đi với tỷ lệ liều folate: liều methotrexate là 3: 1, tức là, liều folate có thể đến cao gấp ba lần so với liều methotrexate mà không gây bất kỳ ảnh hưởng nào tới hiệu quả của methotrexate (liều cao hơn tỷ lệ này thì hiệu quả methotrexate sẽ bị giảm). Với liều mỗi tuần là 15 mg methotrexate, có thể dùng liều đến 45 mg acit folic nếu cần thiết. Không có sự khác biệt về lợi ích khi sử dụng acit folic 1 mg/ngày (dùng hàng ngày) hay 5 mg/tuần (dùng 1 liều/tuần) trong suốt liệu pháp methotrexate.

Có rất nhiều khuyến cáo về việc sử dụng axit folic phối hợp với methotrexate. Bệnh nhân có thể tích trung bình hồng cầu bình thường và không có tác dụng phụ khi sử dụng methotrexate có thể không cần axit folic để dự phòng. Nếu nồng độ folate trong hồng cầu thấp thì nên bổ sung1 mg/ngày acit folic (ngoại trừ ngày có sử dụng methotrexate để tránh cạnh tranh hấp thụ). Khi nồng độ folate trong hồng cầu thấp kéo dài thì liều acit folic nên tăng dần lên đến tỷ lệ tối đa folate: methotrexate là 3: 1. Hội thấp khớp tại Anh khuyến cáo sử dụng liều đơn acit folic hàng tuần 5 mg vào buổi sáng sau một ngày sử dụng methotrexate. Một tuyên bố đồng thuận của 751 chuyên gia thấp khớp từ 17 quốc gia trong năm 2008 khuyến cáo sử dụng ít nhất 5 mg/tuần của acit folic trong suốt liệu trình methotrexate.

Đến nay vẫn chưa thể biết rõ liệu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được bổ sung acit folic có tăng tỷ lệ ung thư hay không. Về mặt lý thuyết, họ có thể có nguy cơ cao bị ung thư vì các liều acit folic được kê đơn đồng thời với methotrexate.

Vai trò của việc bổ sung acit folic khi sử dụng methotrexate trong bệnh viêm khớp tự phát thanh thiếu niên và viêm khớp vảy nến vẫn chưa rõ. Bổ sung acit folic ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến có thể làm giảm hiệu lực của thuốc methotrexate.

Kết luận

Bổ sung acit folic có vai trò quan trọng trong điều trị tình trạng thiếu hụt folate và ngăn ngừa các khuyết tật ống thần kinh. Khuyến cáo sử dụng acit folic dự phòng khi methotrexate được dùng ở liều thấp trong các bệnh thấp khớp để làm giảm một số tác dụng phụ.

Thường xuyên sử dụng acit folic với liều hơn 5 mg/tuần là vượt quá nhiều khuyến cáo chính thức. Các tác hại so với lợi ích của liều cao acit folic là không rõ, dù có một số lợi ích hạn chế trong bệnh mạch máu tuy nhiên lại làm tăng nguy cơ gây khối u ác tính.

Bài viết này đã được Giáo sư R Woodbaker, Trường y Đại học Tasmania giúp đỡ và đề nghị xét duyệt.

Tài liệu tham khảo

1. Mullin GE. Folate: is too much of a good thing harmful? Nutr Clin Pract 2011;26:84-7.

2. Food Standards Australia New Zealand. New territory for bread: mandatory fortification of bread with folic acid and iodine. [cited 2013 Jan 14]

3. Loscalzo J. Homocysteine trials – clear outcomes for complex reasons. N Engl J Med 2006;354:1629-32.

4. Anderson CA, Jee SH, Charleston J, Narrett M, Appel LJ. Effects of folic acid supplementation on serum folate and plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response trial. Am J Epidemiol 2010;172:932-41.

5. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369:1876-82.

6. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325-31.

7. Schafer JH, Glass TA, Bolla KI, Mintz M, Jedlicka AE, Schwartz BS. Homocysteine and cognitive function in a population-based study of older adults. J Am Geriatr Soc 2005;53:381-8.

8. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16.

9. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Hebert LE, Scherr PA, et al. Dietary folate and vitamin B12 intake and cognitive decline among community-dwelling older persons. Arch Neurol 2005;62:641-5.

10. Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD004514.