Điều trị vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài

Điều trị vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài

Dịch: DS. Nguyễn Vân Trang

Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Quỳnh Trang, Khoa Dược, BV Đà Nẵng

Nguồn: Emily L. Heil et al. Treatment of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Using Extended-Infusion Antimicrobial Regimens. Pharmacotherapy 2015;35(1):54–58

Trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc ở bệnh nhân bệnh nặng với suy chức năng đa tạng, cần xem xét đến dược động học và dược lực học của kháng sinh nhằm tối ưu hoá liều dùng. Chúng tôi mô tả ca lâm sàng của một bệnh nhân nữ, 25 tuổi đang thẩm tách máu ba lần/tuần và đã phát triển thành nhiễm trùng huyết thứ phát do vi khuẩn đa kháng thuốc Pseudomonas aeruginosa từ nhiễm trùng tại vị trí của thiết bị hỗ trợ thất trái và phải. Sau nhiều đợt điều trị kháng sinh, kết quả cấy máu của bệnh nhân cho thấy vi khuẩn đang ngày càng đề kháng với các loại kháng sinh đang dùng. Cefepim 2g được sử dụng trên 3 giờ/ngày (kết hợp với colistimethate) cho nồng độ thuốc phù hợp để điều trị P. aeruginasa đa kháng, nhạy cảm trung gian với cefepim ở bệnh nhân này. Chúng tôi trình bày ca lâm sàng của bệnh nhân này cùng với bàn luận về các phương án điều trị khả thi, bao gồm những nguyên tắc trong sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài, và kết quả lâm sàng sau điều trị của bệnh nhân.

Việc điều trị nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn Gram âm, bao gồm Pseudomonas aeruginosa, ở bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng nặng, đưa ra nhiều thách thức cho các nhà thực hành lâm sàng. Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hoá lựa chọn kháng sinh, liều dùng, và cách sử dụng kháng sinh.

Ca lâm sàng

Bệnh nhân nữ, 25 tuổi với tiền sử bệnh cơ tim giãn, đã cấy ghép thiết bị hỗ trợ thất trái LVAD của HeartWare (Công ty HeartWare International, Framingham, MA), và thiết bị hỗ trợ thất phải RVAD của CentriMag (Công ty Thoratec, Pleasanton, CA), cầu nối để ghép thay thế cho việc cấy ghép tim. Sau phẫu thuật cấy ghép thiết bị, bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân trở nên phức tạp hơn với tổn thương thận cấp cần phải thẩm tách máu, suy hô hấp cần phải thở máy và cuối cùng phải mở khí quản, xuất huyết tái diễn, và loạn nhịp thất. Bệnh nhân xuất hiện nhiễm trùng huyết với Pseudomonas aeruginosa vào ngày thứ 124 nhập viện (ngày 113 sau phẫu thuật ghép LVAD và RVAD). Kết quả kháng sinh đồ với P.aeruginosa được trình bày trong bảng 1. Nhiễm trùng huyết kéo dài và được cho là nhiễm trùng thứ cấp sau nhiễm trùng VAD, sau đó đã được xác định bằng kỹ thuật chụp xạ hình cắt lớp positron. Bệnh nhân được điều trị với cefepim, với bằng chứng về sự đáp ứng điều trị ban đầu do không có sự phát triển của vi khuẩn trong các mẫu cấy lặp lại). Vào ngày nhập viện thứ 150 (ngày 26 của liệu trình điều trị với cefepim), kết quả cấy máu lại dương tính với P.aeruginosa. Sau đó bệnh nhân được điều trị 1 tuần với meropenem và amikacin, tiếp đó là 21 ngày với meropenem. Vào ngày nhập viện thứ 178 (ngày 28 điều trị meropenem), kết quả cấy máu lại cho thấy sự phát triển của P.aeruginosa.

Bảng 1: Độ nhạy cảm với kháng sinh và thông số MIC thu được từ mẫu máu cấy với P.aerugniosa

Kháng sinh	Ngày 124 nhập việna	Ngày 150 nhập việna	Ngày 178 nhập việnb (MIC ug/ml)	Ngày 191 nhập việnb (MIC ug/ml)
Amikacin	S	S	S (≤ 4)	S (≤ 4)
Cefepim	S	I	S (8)	I (16)
Ciprofloxacin	S	I	S (1)	I (2)
Gentamicin	S	S	S (≤ 1)	S (≤ 1)
Imipenem	S	S	R (8)	R (8)
Piperacillin/tazobactam	S	R	I (32/4)	I (32/4)
Aztreonam	S	R	S (8)	R (>32)
Colistin	Không thử	Không thử	S (1)	S (0.25)
Meropenem	S	S	R (8)	R (8)

MIC = nồng độ ức chế tối thiểu; S = nhạy cảm; I = trung bình; R = kháng.

^a Tính nhạy cảm được xác định bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa (Kirby-Bauer)

^b MIC được xác định bằng phương pháp pha loãng vi lượng trong canh thang

Phương pháp điều trị

Sự lựa chọn kháng sinh trong ca lâm sàng này đã bị hạn chế bởi sự đề kháng kháng sinh xuất hiện trong quá trình điều trị, do vậy điểm then chốt trong điều trị là tối ưu hoá liều dùng để tăng tối đa khả năng diệt vi khuẩn. Cần xem xét đến các đích tác dụng dược lực học của kháng sinh nhóm beta-lactam, đồng thời với việc cân nhắc chức năng thận của bệnh nhân. Dựa trên sự thay đổi về tính nhạy cảm, chúng tôi quyết định theo đuổi việc sử dụng cefepim như một liệu trình điều trị mới. Sau khi đã lựa chọn kháng sinh, điều trước hết cần xem xét là lựa chọn liều dùng và cách dùng. Kháng sinh beta-lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, phụ thuộc nồng độ. Do đó, để đạt kết quả tối ưu, khoảng các giữa các lần đưa thuốc phải đảm bảo thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC (fT > MIC) nên nằm trong khoảng 60-70% đối với cephalosporin, 50% với penicillin, và 40% với carbapenem¹. Liệu pháp dùng ngắt quãng beta-lactam tạo nên các đỉnh cao và các đáy thấp không cần thiết – có khả năng thấp hơn MIC¹ của vi khuẩn. Beta-lactam có thể được dùng hiệu quả hơn khi truyền kéo dài hoặc liên tục, tạo nồng độ thuốc hằng định cao hơn MIC trong suốt thời gian điều trị. Liệu pháp này có thể đem lại lợi thế trong điều trị các vi khuẩn có giới hạn nhạy cảm với kháng sinh nằm dưới MIC. Liệu pháp truyền kéo dài và truyền liên tục beta-lactam vẫn đang được nghiên cứu, tuy nhiên, các bệnh nhân được thẩm tách máu gián đoạn thường bị loại trừ khỏi các nghiên cứu này.

Liều dùng truyền thống của cefepim có thể dẫn đến thời gian nồng độ thuốc trên MIC không đủ². Như đã nói ở trên, tỷ lệ fT > MIC trong khoảng giữa các lần dùng thuốc là thông số dược lực học cần tối ưu hoá đối với các kháng sinh beta-lactam, với fT > MIC khoảng 60-70% cho các cephalosporin^{3, 4}.Những bệnh nhân (loại trừ các bệnh nhân có nhiễm trùng tiết niệu do Pseudomonas) có giá trị fT > MIC thấp hơn 60%  gần như chắc chắn đáp ứng kém với vi sinh vật khoảng 8.1 lần. Mục tiêu 60% được coi như ngưỡng tối tiểu, tuy nhiên, cũng có thể tạo đáp ứng không đầy đủ cho các trường hợp nhiễm trùng nặng ở bệnh nhân nguy kịch. Thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC khoảng từ 90-100% trong suốt giữa các lần đưa thuốc sẽ đảm bảo được mục tiêu tối thiểu⁶. Thêm vào đó, đáp ứng vi sinh của cefepim sẽ cho kết quả tối ưu khi nồng độ thuốc gấp khoảng 4 lần MIC⁷. Nồng độ beta-lactam trong huyết thanh dao động một cách rộng rãi ở các bệnh nhân bệnh nặng, điều này gây khó khăn cho việc xác định một phác đồ điều trị tối ưu chung cho tất cả các bệnh nhân, đặc biệt trong trường hợp vi khuẩn đề kháng mạnh⁸. Bệnh nhân bệnh nặng thường có nhiều thay đổi sinh lý có thể làm ảnh hưởng đến nồng độ kháng sinh, bao gồm sự thay đổi thể tích huyết tương, sự thay đổi nồng độ albumin huyết thanh, suy giảm chức năng gan và thận, và việc sử dụng các thiết bị hỗ trợ chức năng cho các cơ quan như trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể, trị liệu thay thế thận^9. Trong một nghiên cứu dược động học về phương pháp truyền kéo dài cefepim ở những người trưởng thành bị bệnh nặng có kèm theo viêm phổi do thở máy, khả năng đạt 50% fT > MIC với 2g cefepim truyền liên tục mỗi 8 giờ là 78.1% với MIC 16ug/ml và 50.3% với MIC 32ug/ml¹⁰. Một nghiên cứu truyền tĩnh mạch liên tục cefepim trong điều trị nhiễm trùng huyết hoặc viêm phổi do P.aeruginosa cho thấy tỉ lệ tử vong thấp hơn và số ngày điều trị ở đơn vị hồi sức tích cực giảm đáng kể¹¹. Nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút, và được truyền tĩnh mạch cefepim 2g trên 4 giờ mỗi 24 tiếng. Mặc dù loại trừ các bệnh nhân nhiễm khuẩn vi khuẩn đề kháng hoặc có mức độ nhạy cảm trung bình với cefepim, nhưng nghiên cứu đã chứng minh độ an toàn và hiệu quả của phương pháp truyền tĩnh mạch kéo dài ở bệnh nhân mắc các vi khuẩn nhạy cảm.

Cefepim được thải trừ chủ yếu qua thận với khoảng 85% liều dùng ban đầu ở dạng không đổi trong nước tiểu¹². Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy sự dao động trong nồng độ cefepim được loại bỏ bởi thẩm tách máu, từ 40% đến 73% cefepim được thải trừ^13-15. Do vậy, việc tối ưu hoá liều dùng ở bệnh nhân đang thẩm tách máu phải xem xét đến mỗi yếu tố dược động học, bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ qua thận. Dựa trên sự thay đổi khả năng liên kết với protein huyết tương và sự dao động thể tích dịch, thể tích phân bố có thể tăng ở các bệnh nhân thực hiện thẩm tách máu, do sự giảm tỉ lệ thuốc trong lòng mạch. Bệnh nhân cũng có thể có sự giảm chuyển hoá trong thận, dẫn đến những thay đổi trong độ thanh thải hệ thống. Ở các bệnh nhân thẩm tách máu, các thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu có thể bị thay đổi mức độ thải trừ. Các đặc tính hoá lý của mỗi loại thuốc sẽ ảnh hưởng đến lượng thuốc được thải trừ qua thẩm tách máu, bao gồm khối lượng phân tử, sự liên kết protein, thể tích phân bố, và điện tích. Các thuốc có khối lượng phân tử cao cũng như có mức độ liên kết cao với protein  được thải trừ ít hơn qua thẩm tách máu. Cefepim là thuốc có khối lượng phân tử thấp (480 Da) và liên kết khoảng 20% với protein¹². Các thuốc có thể tích phân bố cao có thể bị giảm độ thanh thải do nồng độ thuốc phân bố chủ yếu trong tế bào, ít có trong máu để thải trừ. Tương tự, do nồng độ trong tế bào cao, nồng độ trong huyết tương có thể tăng trở lại sau thẩm tách máu do thuốc được phân bố lại. Đặc điểm của quá trình thẩm tách máu cũng có thể ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc, bao gồm kích thước lỗ lọc, tỷ lệ siêu lọc, và thời gian lọc.

          Trong điều kiện lý tưởng, liều dùng kháng sinh cho bệnh nhân nặng sẽ được cá thể hóa, sử dụng các công cụ giám sát điều trị cùng với sự hỗ trợ phần mềm vi tính để đạt được các mục tiêu dược lực học và dược động học cho mỗi vi sinh vật gây bệnh cụ thể, điều này có thể giúp dự đoán được sự thành công của điều trị. Mặc dù công cụ giám sát điều trị đối với vancomycin và aminoglycoside đã được thực hiện một cách dễ dàng, công cụ giám sát cho các kháng sinh khác hầu như chưa có ở phần lớn các bệnh viện⁹.

          Vấn đề then chốt tiếp theo sau việc lựa chọn liều dùng cefepim thích hợp là việc quyết dịnh thuốc phối hợp cùng. Vấn đề sử dụng hai kháng sinh trong liệu pháp phối hợp để điều trị Pseudomonas vẫn còn gây tranh cãi. Lợi ích của liệu pháp phối hợp bao gồm mở rộng phổ tác dụng theo kinh nghiêm, tăng tác dụng kháng sinh thông qua tác dụng hiệp đồng, và ngăn ngừa đề kháng thuốc¹⁷. Trong trường hợp này, bệnh nhân đã xác định được tác nhân gây bệnh và độ nhạy cảm, nên liệu pháp phối hợp được dùng để tăng tác dụng hiệp đồng và ngăn ngừa sự phát triển của đề kháng thuốc, đặc biệt khi không thể loại bỏ được nguồn nhiễm trùng . Một nghiên cứu gần đây tiến hành ở 593 bệnh nhân với nhiễm trùng huyết do P.aeruginosa, bao gồm các bệnh nhân đã mắc vi khuẩn đa kháng thuốc và các chủng vi khuẩn kháng thuốc một cách rộng rãi, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân được điều trị với phác đồ phối hợp so với phác đồ đơn độc¹⁸. Ngoài ra, không có mối liên quan nào giữa phác đồ phối hợp với tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân mà trong đó hai kháng sinh đều bao phủ. Kết quả này đặt ra câu hỏi về tác dụng hiệp đồng trên thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, cần chú ý rằng nghiên cứu này bao gồm sự kết hợp nhiều loại kháng sinh và không nhấn mạnh rằng tác dụng hiệp đồng phụ thuộc vào loại kháng sinh phối hợp đã được phối hợp. Sự phối hợp colistin với cefepim cho thấy tác dụng hiệp đồng chống lại các mẫu phân lập có vi khuẩn P.aeruginosa kháng carbapenem và làm tăng hiệu quả trên cơn kịch phát bệnh phổi ở bệnh nhân xơ hoá nang, so với phác đồ colistin đơn độc.

          Ngăn ngừa sự kháng thuốc trong điều trị là vấn đề quan trọng, bởi vì bệnh nhân đã xuất hiện đề kháng với cả meropenem và cefepim trong quá trình điều trị trước đó. Các kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy phác đồ đơn độc có liên quan đến tốc độ tăng nhanh của MIC và sự xuất hiện kháng thuốc nhiều hơn so với phác đồ phối hợp²¹, mặc dù các dữ liệu in vivo chứng minh các lợi ích này vẫn còn thiếu sót . Trong ca lâm sàng này, cơ quan nhiễm khuẩn đã có MIC của cefepim tăng cao,cũng như không biết chắc chắn được các mục tiêu dược động học và dược lực học có đạt được hay không, cho nên việc thêm vào kháng sinh thứ hai có thể hỗ trợ để khắc phục được sự thiếu hụt này.

Kết quả lâm sàng

          Phác đồ điều trị kháng sinh của bệnh nhân đã được chuyển thành cefepim và colistimethate. Để tối ưu hóa mục tiêu dược lực học, cefepim được truyền 2g trên 3 giờ/ngày. Vào những ngày thẩm tách máu, cefepim được chỉ định sau khi kết thúc thẩm tách máu. Các mẫu cấy máu vào ngày 183 và 188 nhập viện cho kết quả âm tính, tuy nhiên, ngày 191 lại cho thấy có sự phát triển P. aeruginosa. Thử nghiệm độ nhạy cảm được thực hiện với Sensititre (Hệ thống chẩn đoán Trek, Oakwood Village, OH), canh thang pha loãng cho các mẫu nuôi cấy của bệnh nhân vào ngày 178 và 191 (bảng 1). Trong 2 tuần điều trị với cefepim, nồng độ thuốc được đo trước thẩm tách máu, khi kết thúc thẩm tách máu, 30 phút sau khi truyền cefepim, 12 tiếng sau truyền cefepim, và ngay trước khi truyền liều cefepim tiếp theo . Nồng độ cefepim được xác định bởi phương pháp HPLC². Tất cả nồng độ cefepim  đo được đều ở trên MIC với Pseudomonas aeruginosa phân tách từ mẫu máu bệnh nhân (hình 1). Chỉ có nồng độ thuốc ngay sau khi thẩm tách máu (trước liều tiếp theo cefepim) rơi xuống dưới MIC (20% cefepim liên kết với protein). Thẩm tách máu đã loại bỏ một lượng thuốc đáng kể (82%).

          Mặc dù cefepim được sử dụng với nồng độ thích hợp, và được phối hợp với colistimethate (và thậm chí sau đó là amikacin), mẫu máu của bệnh nhân vẫn tiếp tục cho kết quả dương tính với vi khuẩn thử do không kiểm soát được nguồn gây bệnh. Cuối cùng, bệnh nhân dường như không thể giữ được cấy ghép, và được chuyển đến phòng chăm sóc giảm nhẹ. Bệnh nhân tử vong vào ngày 232 nhập viện (221 ngày sau cấy ghép LVAD/RVAD). Trong ca lâm sàng này, nồng độ cefepim được giữ ở mức ≥ 4 lần so với MIC của P.aeruginosa trong suốt quá trình theo dõi, ngoại trừ thời điểm ngay sau thẩm tách máu, ngay trước khi truyền liều cefepim tiếp theo. Mặc dù nồng độ thuốc đã đạt được các mục tiêu dược lực học, những kết quả không mong muốn ở bệnh nhân cho thấy không được đánh giá thấp việc kiểm soát nguồn gây bệnh.

          Kết quả cũng cho thấy tầm quan trọng của việc cân nhắc độ an toàn với liều cao beta-lactam, đó là độc tính thần kinh khi có suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân điều trị với cefepim. Một nghiên cứu về nồng độ trong huyết tương của cefepim chứng minh khả năng gây độc thần kinh là 50% khi nồng độ trong huyết tương của cefepim ≥ 22ug/ml²³. Bệnh nhân trong ca lâm sàng này được duy trì nồng độ > 22ug/ml trong suốt quá trình điều trị nhưng không gặp bất kỳ tác dụng không mong muốn nào liên quan đến cefepim.

Kết luận:

          Trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc ở bệnh nhân nặng với bệnh cảnh suy đa tạng, bắt buộc phải cân nhắc đến yếu tố dược động học và dược lực học của kháng sinh để tối ưu hoá liều dùng. Cefepim 2g truyền trên 3 giờ/ngày cho nồng độ thuốc thích hợp để điều trị nhiễm khuẩn huyết với P.aeruginosa đa đề kháng, nhạy cảm trung  bình với cefepim ở bệnh nhân thẩm tách máu ba lần mỗi tuần.

Mâu thuẫn lợi ích

Nhóm tác giả không có mâu thuẫn lợi ích liên quan đến nào đến vấn đề nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26:1–12.

2. Burgess DS, Hastings RW, Hardin TC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefepime administered by intermittent and continuous infusion. Clin Ther 2000;22:66–75.

3. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of “bug and drug.” Nat Rev Microbiol 2004;2:289–300.

4. Mouton JW, den Hollander JG. Killing of Pseudomonas aeruginosa during continuous and intermittent infusion of ceftazidime

in an in vitro pharmacokinetic model. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:931–6.

5. Crandon J, Bulik C, Kuti J, Nicolau DP. Clinical pharmacodynamics of cefepime in patients infected with Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1111–6.

6. Sinnollareddy MG, Roberts MS, Lipman J, Roberts JA. Betalactam pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients and strategies for dose optimization: a structured review. Clin Exp Pharmacol Physiol 2012;39:489–96.

7. Tam V, McKinnon P, Akins R, Rybak M, Drusano G. Pharmacodynamics of cefepime with gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 2002;50:425–8.

8. Roberts J, Paul S, Akova M, et al. DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients: are current beta-lactam

antibiotic doses sufficient for critically ill? Clin Infect Dis 2014;58:1072–83.

9. Roberts J, Adbul-Aziz M, Lipman J, et al. Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 2014;14:498–509.

10. Nicasio AM, Ariano RE, Zelenitsky SA, et al. Population pharmacokinetics of high-dose, prolonged-infusion cefepime in adult critically ill patients with ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1476–81.

11. Bauer K, West J, O’Brien J, Goff D. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2013;57: 2907–12.

12. Hospira, Inc. Cefepime [package insert]. Lake Forest, IL;2012.

13. Barbhaiya RH, Knupp CA, Forgue ST, Matzke GR, Guay DR, Pittman KA. Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency. Clin Pharmacol Ther 1990;48:268–76.

14. Cronquist J, Nilsson-Ehle I, Oquist B, Norrby SR. Pharmacokinetics of cefepime dihydrochloride arginine in subjects with renal impairment. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: 2676–80.

15. Schmaldienst S, Tranunmuller F, Burgmann H, et al. Multiple dose pharmacokinetics of cefepime in long-term hemodialysis with high-flux membranes. Eur J Clin Pharmacol 2000;5:61–4.

16. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009;29:562–77.

17. Boyd N, Nailor M. Combination antibiotic therapy for empiric and definitive treatment of gram-negative infections. Pharmacotherapy

2011;31:1073–84.

18. Pena C, Suarez C, Ocampo-Sosa A, et al. Effect of adequate single-drug vs combination antimicrobial therapy on mortality in Psuedomonas aeruginosa bloodstream infections: a post hoc analysis of a prospective cohort. Clin Infect Dis 2013;57:208–16.

19. Chin JN, Rybak MJ, Cha R, Rhomberg PR, Jones RN. Evaluation of colistin alone or in combination with antimicrobial agents against clinical isolates of carbapenem-resistant P. aeruginosa. Programs and abstracts of the 46th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006 Sept 27–30; San Francisco, CA.

20. Conway SP, Pond MN, Watson A, Etherington C, Robey HL, Goldman MH. Intravenous colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997;52:987–93.

21. Mouton JW. Combination therapy as a tool to prevent emergence of bacterial resistance. Infection 1999;27:S24–8.

22. Schentag J, Strenkoski-Nix LC, Nix DE, Forrest A. Pharmacodynamic interactions of antibiotics alone and in combination. Clin Infect Dis 1998;27:40–6.

23. Lamoth F, Buclin T, Pascual A, et al. High cefepime concentrations and neurological toxicity in febrile neutropenic patients with mild impairment of renal function. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4360–7.