GENTAMICIN : Chế độ liều và theo dõi điều trị

Dịch: SVD4. Phùng Phương Thảo, ĐH Dược HN

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà, ĐH Y Dược Huế

Nguồn: Gentamicin: dose regimens and monitoring.

The Pharmaceutical journal/ 4/8/2015/ by Fran Garraghan, Rachael Fallon

Link: http://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/gentamicin-dose-regimens-and-monitoring/20069096.article

Làm thế nào để tính toán liều dùng Gentamicin hợp lý và theo dõi bệnh nhân để ngăn ngừa độc tính.

Gentamicin thường được sử dụng trong dự phòng phẫu thuật và là thuốc thuộc nhóm aminoglycoside được lựa chọn dùng ở Anh.

Với bài báo này, các bạn sẽ thấy được:

1. -          Các cách tiếp cận khác nhau được đưa ra để xác định liều dùng gentamicin hợp lí
2. -          Làm thế nào để tính toán được khối lượng cơ thể lí tưởng và khối lượng cơ thể hiệu chỉnh.
3. -          Làm thế nào để theo dõi điều trị bệnh nhân dùng gentamicin để làm giảm nguy cơ tác dụng phụ.

Gentamicin là một kháng sinh nhóm aminoglycoside thường được dùng điều trị nhiễm khuẩn và dự phòng phẫu thuật. Khi dùng theo đường uống thuốc không được hấp thu từ ruột và do đó chủ yếu được dùng qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Gentamicin có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến liều dùng bao gồm độc với thận và mất khả năng thính giác, do vậy việc đảm bảo các bệnh nhân dùng đúng liều và được theo dõi thường xuyên là rất quan trọng.

 CÁC CHỈ ĐỊNH                    

Các kháng sinh Aminoglycosid có tác dụng trên một số vi khuẩn Gram (+) và phần lớn vi khuẩn Gram (-) ưa khí và kị khí không bắt buộc. Chúng tác động bằng cách ức chế tổng hợp protein. Bên trong tế bào vi khuẩn, chúng gắn vào tiểu phân 30s của ribosome làm đọc sai mã của mARN, kết quả là làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein bình thường của vi khuẩn. Vì các aminoglycoside vào trong tế bào vi khuẩn phụ thuộc vào oxy, do đó chúng không có tác dụng trên vi khuẩn kị khí.

Gentamicin phổ biến được dùng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng ổ bụng, viêm màng trong tim, viêm xương chậu và các loại nhiễm khuẩn da, xương, mô mềm phức tạp. Nó thường được dùng cho nhiễm khuẩn Gr(-) nghiêm trọng, hoặc kết hợp với kháng sinh beta-lactam phổ rộng để tăng tác dụng trên vi khuẩn Gr(+).

Các vi khuẩn Gr(-) có thể khó điều trị bởi cấu trúc thành tế bào phức tạp của chúng. Kháng sinh beta-lactam phá hủy thành tế bào (ví dụ piperacillin/tazobactam) có thể được dùng đồng thời để giúp các aminoglycoside dễ dàng vào trong tế bào, làm tăng hiệu quả và nhanh hồi phục.

Các aminoglycoside có thể gây phá hủy thính giác và thần kinh tiền đình ở trẻ nhỏ nếu sử dụng thuốc trong suốt thời gian thai kì 3 tháng thứ 2 và thứ 3, và nên tránh dùng nếu có thể. Nếu điều trị bằng aminoglycosid là cần thiết thì Gentamicin được ưu tiên dùng hơn cả trong các aminglycosid bởi vì, mặc dù nó đi qua nhau thai nhưng nó không có liên quan gây độc tính lên sự phát triển của phôi thai. Nó cũng có thể được dùng ở các  phụ nữ đang cho con bú.

Gentamicin được chống chỉ định ở các bệnh nhân nhược cơ, sự dẫn truyền thần kinh cơ có thể bị suy yếu. Nó cũng nên tránh dùng ở các bệnh nhân đang dùng các thuốc có thể gây độc trên thận (ví dụ : cephalosporin, amphotericin B) và gây độc tính trên tai (như furosemid).

LIỀU DÙNG

Gentamicin thường được tiêm tĩnh mạch chậm trên 2-3 phút hoặc truyền tĩnh mạch trên 30 phút.

Hiện có nhiều chế độ liều dùng của thuốc, tất cả liều đều được tính toán dựa trên cân nặng của bệnh nhân đã hiệu chỉnh (corrected body weight : CBW). Cân nặng cơ thể lí tưởng (Ideal body weight: IBW) nên được sử dụng ở những bệnh nhân không bị béo phì, trừ khi khối lượng cơ thể thực tế thấp hơn ; ở những trường hợp này thì khối lượng cơ thể thực tế nên được sử dụng.

Các aminoglycoside không phân bố vào các mô mỡ vì chúng có cấu trúc thân nước. Do đó, khối lượng cơ thể hiệu chỉnh CBW được sử dụng để tính liều dùng cho các bệnh nhân béo phì thay vì sử dụng IBW ( xem phần “ tính liều Gentamicin theo cân nặng”).

Gentamicin và các aminoglycosid khác được thải trừ qua thận, do đó việc đánh giá chức năng thận trước khi điều trị là rất quan trọng. Việc đảm bảo giá trị chức năng thận chính xác là quan trọng để làm giảm nguy cơ độc tính trên thận. Với các bệnh nhân thừa cân, chỉ số IBW được dùng khi tính toán chức năng thận.

TÍNH LIỀU GENTAMICIN THEO CÂN NẶNG

Phần lớn các bệnh nhân dùng gentamicin sử dụng cách tính như sau thay vì sử dụng cân nặng thực tế (actual body weight: ABW)

CÂN NẶNG LÍ TƯỞNG (IBW)

IBW (kg) = chiều cao (cm) − x

Với x = 100 cho người trưởng thành nam và 105 cho người trưởng thành nữ.

CÂN NẶNG HIỆU CHỈNH

CBW = IBW + 0,4( ABW- IBW)

Ví dụ: một bệnh nhân nam béo phì có chiều cao 1m61 và nặng 100kg sẽ có kết quá tính toán như sau:

IBW=  161 – 100 = 61 kg

CBW= 61 + 0,4 (100 - 61) = 76,6 kg

Gentamicin là kháng sinh phụ thuộc nồng độ, và việc điều trị nên đạt được nồng độ đỉnh cao gấp 8 đến 10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Các kháng sinh aminoglycosid có tác dụng hậu kháng sinh đáng kể và ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau thời gian ngắn phơi nhiễm. Điều này có nghĩa là các khoảng nồng độ thuốc thấp được dùng để giảm thiểu tối đa độc tính mà không làm giảm hiệu quả điều trị.

Chế độ tăng khoảng cách dùng thuốc (ví dụ liều 1 lần /ngày) cũng có thể được sử dụng nhiều hơn các chế độ liều khác như chế độ nhiều liều trong ngày để điều trị phần lớn các nhiễm khuẩn, giúp làm giảm nguy cơ độc tính. Chế độ tăng khoảng cách dùng thuốc ưu việt hơn chế độ nhiều liều trong ngày, liều dùng 5mg/kg, chế độ liều theo giản đồ Hartford, và liều cá nhân hóa. Chế độ tăng khoảng cách giữa các lần dùng thuốc có thể không phù hợp ở phụ nữ mang thai hay những bệnh nhân viêm màng trong tim bởi thiếu bằng chứng về việc sử dụng chế độ liều này ở những trường hợp này. Tăng khoảng cách dùng thuốc cũng nên tránh ở những bệnh nhân bỏng trên 20% diện tích bề mặt cơ thể , hay ở những bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin < 20 ml/phút.

Các aminoglycosid khác (ví dụ : amikacin, streptomycin và tobramycin) cũng được sử dụng với cách tương tự, nhưng sử dụng tỉ lệ liều-cân nặng khác nhau.

BẢNG 1: Nhóm bệnh nhân cần chế độ tăng liều dùng

Nhóm bệnh nhân	Nguyên nhân cần tăng liều
Xơ nang	Dịch ngoại bào tăng, dẫn đến tăng thể tích phân bố, tăng tỉ lệ thải trừ (lên đến 50 %)
Bỏng nặng	Tăng tỉ lệ thải trừ
Chăm sóc tích cực	Tăng thể tích phân bố và tăng chuyển hóa
Cổ trướng	Tăng thể tích dịch ngoại bào, dẫn đến tăng thể tích phân bố
Béo phì	Tăng thể tích dịch ngoại bào, dẫn đến tăng thể tích phân bố. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ, bởi dễ bị quá liều hay liều chưa đạt nồng độ điều trị.

Chế độ nhiều liều trong ngày: có tổng liều dùng gentamicin từ 3-5 mg/kg, được chia thành 3 liều. Các liều này được tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm với thời gian ít nhất 3 phút. Tiêm truyền không nên sử dụng bởi nồng độ đỉnh đạt được ít chính xác. Liều được dùng phổ biến nhất là 80mg dùng 3 lần /ngày. Nồng độ gentamicin trước khi dùng liều tiếp theo (nồng độ đáy)  nên được kiểm tra sau 24h điều trị (phải đạt < 2mg/L) và nồng độ đỉnh được đo sau 1 h dùng thuốc (phải đạt 5-10 mg/L). Một số trường hợp nhiễm khuẩn, như nhiễm Pseudomonas spp.có thể tăng liều để đạt được nồng độ đỉnh cao hơn.

Liều dùng 5mg/kg: yêu cầu tiêm tĩnh mạch liều ban đầu gentamicin là 5mg/kg cho bệnh nhân, trừ khi độ thanh thải Creatinin thấp hơn 20ml/phút thì nên giảm liều (ví dụ : 2-3 mg/kg). Độ thanh thải Creatinin nên được kiểm tra ở tất cả các bệnh nhân (xem phần” Yêu cầu theo dõi điều trị”) . Sử dụng liều gentamicin thấp hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận để làm giảm độc tính mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Tần suất dùng thuốc và thời điểm dùng liều tiếp theo phụ thuộc  vào chức năng thận của bệnh nhân. Nếu độ thanh thải Creatinin >60ml/phút , các liều dùng cách nhau 24h. Khoảng cách này tăng lên 36h với các trường hợp độ thanh thải creatinin từ 40-59 ml/phút; và 48h với những bệnh nhân độ thanh thải từ 20-39 ml/phút. Các bệnh nhân với độ thanh thải creatinine < 20ml/phút nên dùng gentamicin với khoảng cách giữa các lần là 48h và chỉ dùng liều tiếp theo khi nồng độ gentamicin trong máu giảm xuống <1mg/L.

Nồng độ đáy của gentamicin nên được đo cách 4h trước khi dùng liều tiếp theo. Nồng độ này cần đạt <1mg/L trước khi dùng liều kế tiếp, để giảm thiểu tối đa độc tính. Nếu nồng độ đáy trên 1mg/L thì liều tiếp theo không được dùng cho đến khi nồng độ này xuống dưới 1mg/L.Việc đo nồng độ đỉnh không cần thiết làm thường xuyên khi dùng chế độ liều 5mg/kg. .

Chế độ liều theo giản đồ Hartford: dựa trên các kết quả một nghiên cứu ở Mỹ khi các bệnh nhân dùng gentamicin với liều 7mg/kg và dùng liều tiếp theo dựa vào đánh giá độ thanh thải creatinin. Báo cáo cho thấy chỉ 27 bệnh nhân (1,2 %) có độc tính trên thận và 3 bệnh nhân có độc tính trên thính giác. Liều dùng này không nên dùng cho các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <20ml/phút.

Liều gentamicin đầu tiên được sử dụng là 7 mg/kg, và nồng độ gentamicin trong máu nên được đo vào thời điểm 6-14 tiếng sau liều dùng đầu tiên. Nồng độ này được so sánh với giản đồ Hartford (xem “ giản đồ Hartford của gentamicin”) để xác định khoảng cách đưa liều hợp lí. Ví dụ, nếu sau 9h ,mức gentamicin trong huyết thanh của một bệnh nhân là 4mg/L, họ sẽ dùng thuốc sau mỗi 24h; nếu nồng độ thuốc trong huyết thanh là 8mg/L, khoảng cách dùng là 36h.

Nếu nồng độ gentamicin giảm xuống trong thời gian quá 48h, giản đồ Hartford có thể không phải là chế độ liều thích hợp để dùng, và liều dùng theo dược động học của từng cá thể nên được xem xét. Nếu cần tiếp tục dùng gentamicin, liều tiếp theo không nên dùng cho đến khi nồng độ gentamicin trong máu <2mg/L.

Nếu chức năng thận duy trì ổn định , nồng độ gentamicin nên được theo dõi 2 lần/tuần và điều chỉnh liều hợp lí.

Chế độ hiệp đồng: (ví dụ : phối hợp với kháng sinh beta-lactam dùng cho viêm màng trong tim), đòi hỏi liều dùng gentamicin tiêm tĩnh mạch là  1 mg/ kg được dùng cách nhau 8h. Nồng độ gentamicin của liều trước đó nên được kiểm tra sau 24h và sau đó là 2 lần mỗi tuần (đích < 1mg/L). Nồng độ đỉnh của gentamicin có thể được đo sau 1h dùng thuốc (đích phải đạt 3-5 mg/L).

Liều dùng cá nhân hóa: dựa trên dược động học của mỗi bệnh nhân cũng được sử dụng. Điều này có nghĩa là việc điều trị được điều chỉnh cho từng bệnh nhân, đảm bảo liều dùng chính xác, hiệu quả được cải thiện, giảm nguy cơ độc tính. Việc này cũng hữu ích cho các bệnh nhân mà chức năng thận bị suy giảm. Tuy nhiên, phương pháp này phức tạp, đòi hỏi nguồn lực lớn từ đội ngũ dược sĩ lâm sàng như dịch vụ 24h, và yêu cầu ghi lại chính xác thời điểm dùng thuốc, và nồng độ thuốc trong máu được đo thường xuyên, để đảm bảo dữ liệu thu được một cách chính xác.

BẢNG 2: CÁC YÊU CẦU THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

Yêu cầu theo dõi	Lí do	Tần suất theo dõi
Nồng độ thuốc	Hiệu quả và giảm tối đa nguy cơ tác dụng phụ	Ban đầu là hàng ngày, nhưng sau có thể là 2 lần/tuần nếu bệnh nhân điều trị ổn định.
Chức năng thận	Sự thải trừ của aminoglycosid là phụ thuộc vào chức năng thận	Nếu chức năng cơ bản của thận bình thường, theo dõi 2 lần/tuần. Nếu chức năng cơ bản của thận bị rối loạn hoặc suy giảm, theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị.
Cân nặng	Cân nặng thay đổi lên xuống có thể ảnh hưởng đến liều dùng	Ngay từ đầu và sau đó cân hàng tuần
Chức năng thính giác	Độc tính trên thính giác và trên tiền đình có thể xảy ra và là những tác dụng phụ không hồi phục.	Ngay từ đầu và kiểm tra hàng tuần

CÁC TÁC DỤNG PHỤ VÀ KIỂM SOÁT

Tất cả các bệnh nhân nên kiểm tra chức năng thận trước khi dùng gentamicin, và chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên (xem “ Các yêu cầu theo dõi điều trị”). Những trẻ sinh non và trẻ sơ sinh cần theo dõi chặt chẽ và lâu hơn nếu kê đơn dùng gentamicin bởi chức năng thận của trẻ chưa hoàn thiện. Nếu chức năng thận bị suy giảm trong quá trình điều trị, liềuaminoglycosid cần hiệu chỉnh theo thích hợp.

Sự cân bằng thể dịch nên được theo dõi chặt chẽ và sự mất nước phải được xác định rõ ràng  trước khi bắt đầu điều trị. Lượng huyết thanh máu nên được đo thường xuyên, đặc biệt là ở các bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận và người già. Những trường hợp này không nên dùng thuốc theo chỉ dẫn thông thường.

Các tác dụng phụ chính của gentamicin đều liên quan đến liều dùng. Các tác dụng phụ có hại là độc trên thính giác không hồi phục và độc với thận. Các bệnh nhân cần được khuyển là nên báo cáo ngay các tác dụng bất lợi như hoa mắt, chóng mặt và điếc.

Các tác dụng phụ và độc tính có liên quan chặt chẽ đến thời gian dùng thuốc kéo dài. Việc điều trị aminoglycosid cần được giới hạn và không quá 7 ngày. Các hướng dẫn “bắt đầu thông minh, sau đó tập trung” ( “start smart then focus”) từ Y tế cộng đồng Anh khuyến cáo rằng kháng sinh cần được đánh giá lại sau 48-72 giờ điều trị và sau đó nếu tiếp tục điều trị là cần thiết thì việc đánh giá lại hoặc ngày dừng điều trị nên được đưa ra. Dược điển Anh khuyến cáo rằng thời gian điều trị không nên quá 7 ngày.

Lưu ý: Công thức tính cân nặng trong bài báo sử dụng đơn vị chiều cao, cân nặng của Anh (inch, pound). Nên người dịch sử dụng công thức thay thế tính theo đơn vị chiều cao, cân nặng của Mỹ (cm, kg).