samedi 14 mai 2016

P-glycoprotein và vai trò của nó trong tương tác thuốc – thuốc.



P-glycoprotein và vai trò của nó trong tương tác thuốc – thuốc.
Tác giả: Andrew Finch, Peter Pillans
SV Dịch: Phạm Ngọc Anh Quý – SV Dược 4 Trường ĐH Y Dược Huế

Nguồn: P-glycoprotein and its role in drug-drug interactions.

Link: http://www.australianprescriber.com/magazine/37/4/137/9

 


TÓM LƯỢC
Các protein vận chuyển ra (Efflux transporters) như P-glycoprotein đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển thuốc tại nhiều cơ quan. Tại ruột, P-glycoprotein  bơm thuốc ngược trở ra lòng ruột (lumen), làm giảm sự hấp thu.
         Những thuốc cảm ứng P-glycoprotein như rifampicin, có thể làm giảm sinh khả dụng một số thuốc. Những thuốc ức chế P-glycoprotein, như verapamil, làm tăng sinh khả dụng của nhiều thuốc.
         Nhiều thuốc, chứ không phải tất cả, được vận chuyển bởi P-glycoprotein và cũng bị chuyển hóa bởi Chytochrome P450 3A4.
         Các cơ chất quan trọng vận chuyển bởi P-glycoprotein bao gồm các thuốc nhóm chẹn kênh calci, cyclosporin, dabigatran etexilate, digoxin, erythromycin, loperamide, các thuốc ức chế men protease và tacrolimus. Việc dự đoán mức độ nghiêm trọng các tương tác trên lâm sàng trở nên khó khăn bởi vì có nhiều cơ chế khác nhau trong vận chuyển thuốc.

Giới thiệu

            P-glycoprotein là một trong các protein vận chuyển – chúng quyết định vận chuyển thuốc vào (uptake) hoặc vận chuyển ra (efflux) khỏi cơ thể. Quá trình vận chuyển thuốc ảnh hướng đến nồng độ thuốc trong huyết tương và tại mô và cuối cùng ảnh hướng đến tác dụng của thuốc. P-glycoprotein là một protein vận chuyển xuyên màng, nó vận chuyển các cơ chất từ trong ra ngoài tế bào. Những thuốc ức chế hoặc cảm ứng P-glycoprotein có thể tương tác với các thuốc khác được vận chuyển bởi protein này.

Dược lý

            P-glycoprotein được tìm thấy lần đầu trong các tế bào ung thư. Những tế bào này có sự hiện diện quá mức của P-glycoprotein, điều này làm giảm việc thâm nhập của các thuốc độc tế bào (điều trị ung thư) vào trong cơ thể. Bởi vì điều này tạo cho các khối u khả năng kháng thuốc trị ung thư, P-glycoprotein còn được biết đến như là protein gây đề kháng đa thuốc (multidrug resistance protein) 1. P-glycoprotein cũng hiện diện ở nhiều mô bình thường, không phải ung thư, với chức năng bài tiết (như ruột non, gan, thận) 1 và tại các hàng rào máu-mô (như hàng rào máu - não, hàng rào máu – tinh hoàn, hàng rào nhau thai).2
            Cùng với các enzyme cytochrome P450, sự hiện diện của P-glycoprotein được tin là một bước tiến hóa thích hợp của cơ thể để chống lại các chất độc hại tiềm tàng muốn thâm nhập vào cơ thể. Với vài trò là một kênh vận chuyển đẩy thuốc ra khỏi cơ thể, nó làm giảm sinh khả dụng của các thuốc dùng đường uống bằng cách bơm ngược thuốc trở lại lumen ruột. Điều này thúc đẩy bài tiết thuốc qua mật và nước tiểu, qua đó bảo vệ một số mô như não, tinh hoàn, nhau thai và bạch cầu. Cơ chất vận chuyển bởi P-glycoprotein có rất nhiều cấu trúc khác nhau.

Hấp thu thuốc

            Các tế bào biểu mô nằm bên trong ruột non không chỉ là nơi hấp thu thuốc mà còn là một hàng rào quan trọng ngăn cản hấp thu các chất sinh học ngoại lai. P-glycoprotein được tìm thấy trên mặt đỉnh của màng tế bào thuộc ống tiêu hóa, từ tá tràng đến trực tràng, nhưng nhiều hơn hết là ở các tế bào biểu mô ruột non. P-glycoprotein làm giảm sinh khả dụng của các thuốc dùng đường uống, nếu các thuốc đó là cơ chất vận chuyển của nó.3,4
                Giống như các enzyme  chuyển hóa thuốc, các cơ chất của P-glycoprotein có thể có khả năng ức chế hoặc cảm ứng hoạt động của nó. Các chất ức chế P-glycoprotein có thể làm tăng sinh khả dụng của một số thuốc. Chất cảm ứng P-glycoprotein thì lại làm giảm sinh khả dụng.

Phân bố thuốc

            Một khi thuốc vào hệ tuần hoàn, P-glycoprotein hạn chế sự thấm thêm thuốc vào một số mô. P-glycoprotein cũng đóng vai trò quan trọng trong hàng rào máu – não, chống lại sự xâm nhập của thuốc và các chất độc hại vào trong hệ thần kinh trung ương. 3

Thải trừ thuốc

            P-glycoprotein tham gia thải trừ thuốc không nhiều. Nó chỉ hiện diện tại bề mặt của tế bào ống lượn gần ở thận. P-glycoprotein tham gia vận chuyển thuốc ra nước tiểu.

Tương tác thuốc

            P-glycoprotein đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các tương tác thuốc – thuốc3. Dược động học của thuốc có thể sẽ bị thay đổi khi được dùng cùng với một chất gây ức chế hoặc cảm ứng P-glycoprotein.3,5,6 Các chất ức chế bao gồm clarithromycin, erythromycin, ritonavir và verapamil. Chất cảm ứng bao gồm rifampicin và St John’s wort (một loại thảo dược).
Có nhiều cơ chất được vận chuyển bởi P-glycoprotein tương tự với CYP3A4. Nó vận chuyển nhiều thuốc thuộc nhiều nhóm khác nhau, bao gồm:
·         Thuốc trị ung thư: docetaxel, etoposide, vincristine
·         Nhóm chẹn kênh calci : amlodipine
·         Nhóm ức chế calcineurin : cyclosporin, tacrolimus
·         Digoxin
·         Kháng sinh nhóm macrolide : Clarithromycin
·         Nhóm ức chế men protease
Các cơ chất của P-glycoprotein có thể chia thành 2 loai: các thuốc không bị chuyển hóa ở người, chẳng hạn như digoxin và những thuốc là cơ chất của cả P-glycoprotein và enzym chuyển hóa thuốc, thông thường là CYP3A4.2,3  Nhiều cơ chất của P-glycoprotein cũng là cơ chất của CYP3A4 vì những chất ức chế P-glycoprotein thì cũng ức chế CYP3A4, nhiều tương tác thuốc – thuốc có liên quan đến sự ức chế hay cảm ứng cả P-glycoprotein và CYP3A4. Một số thuốc là tác nhân của các tương tác trên như: cyclosporin, tacrolimus và rivaroxaban.3
        Giống với tế bào gan, các tế bào biểu mô ruột hiện diện đồng thời cả emzyme chính chuyển hóa thuốc là CYP3A4 và protein vận chuyển thuốc ra, P-glycoprotein. 7 Điều này tạo ra một “liên hiệp” vận chuyển và chuyển hóa thuốc, giúp tăng cường chuyển hóa thuốc bởi CYP3A4 thông qua việc lặp đi lặp lại vòng hấp thu - vận chuyển ra.2 Sự thay đổi hàng rào chức năng này bằng việc kê đơn nhiều thuốc cùng lúc  làm thay đổi khả năng hấp thu, gây ra sự khác nhau giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong tuần hoàn hệ thống, và có thể làm tăng nguy cơ độc tính.4
      Sự khác nhau về sinh khả dụng giữa các cá thể làm cho việc dự đoán một cách chính xác các tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng thông qua P-glycoprotein trở nên phức tạp. Điều này cũng ảnh hưởng đến những thuốc không bị chuyển hóa ở người (fexofenadine, digoxin).2,4 Cần có nhiều hơn nữa những kiến thức về vai trò của gen đối với hoạt động và biểu lộ của protein vận chuyển sẽ góp  phần giúp hiểu rõ hơn về sự khác nhau về phân bố và tác dụng của thuốc giữa các cá thể và chủng tộc khác nhau.2

Loperamide

            P-glycoprotein là một protein vận chuyển quan trọng nhất trong việc giảm thiểu sự xâm nhập của thuốc loperamide vào hệ thần kinh trung ương. Loperamide, thuốc không kê đơn (OTC) dùng trong điều trị tiêu chảy là một opioid mạnh, nhưng lại không có tác dụng của opioid trên thần kinh trung ương ở liều thông thường. Điều này được giải thích là bởi P-glycoprotein đã ngăn cản thuốc đi xuyên hàng rào máu – não.
            Việc kê đơn đồng thời loperamide với một chất ức chế P-glycoprotein mạnh, như verapamil, có thể dẫn đến suy hô hấp (do thuốc đi vào thần kinh trung ương). Tác dụng tiềm tàng trên thần kinh trung ương nguy hiểm này, lại gây ra bởi một loại thuốc được sử dụng rộng rãi và dễ dàng mua được thế này thì thật đáng lưu tâm. Nó dấy lên các mối lo ngại an toàn khi sử dụng thuốc nhưng lại đề xuất ra một chiến lược mới, giúp đưa thuốc đến não nhiều hơn.

Digoxin

            Việc ức chế hay cảm ứng P-glycoprotein tại ruột dường như là một cơ chế chính làm giảm hay tăng cao nồng độ digoxin. Rifampicin và St john’s wort là các chất cảm ứng P-glycoprotein và vì thế làm giảm nồng độ digoxin.

Các chất ức chế protease HIV-1

            Hiệu quả điều trị HIV có thể bị cản trở bởi P-glycoprotein có mặt tại màng tế bào. Những cơ chế có thể như sau:
·         P-glycoprotein ở ruột làm giảm hấp thu thuốc.
·         Các chất ức chế protease HIV-1 là những cơ chất của P-glycoprotein, vì vậy nó hạn chế khả năng thấm qua màng máu – não, có thể góp phần làm virus kháng thuốc và giảm hiệu quả điều trị.
·         P-glycoprotein cũng có ở tế bào CD4, cũng là đích tác dụng chính của các thuốc kháng HIV (nó đẩy thuốc ra khỏi tế bào CD4).

Dabigatran

            Dabigatran etexilate là một cơ chất của P-glycoprotein, vì vậy có khả năng sẽ xảy ra các tương tác liên quan đến các thuốc tác động lên P-glycoprotein. Các chất ức chế P-glycoprotein như ketoconazole, amiodarone, verapamil, ticagrelor and clarithromycin có thể làm tăng đỉnh nồng độ thuốc trong huyết tương của dabigatran, và hệ quả là làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết nặng.

Kết luận

            P-glycoprotein là một protein vận chuyển đẩy thuốc ra khỏi cơ thể, nó có mặt tại nhiều cơ quan và đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển thuốc. Và có vai trò quan trọng trong hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Mặc dầu các tương tác với protein vận chuyển thuốc trên lâm sàng có thể không có nhiều ý nghĩa, nhưng các cảnh báo về những nguy cơ xảy ra tương tác thuốc liên quan đến protein vận chuyển thuốc vẫn rất quan trọng. Nếu tương tác xảy ra, hậu quả có thể là suy nhược hệ thần kinh trung ương, giảm hiệu quả điều trị HIV, thải loại mảnh ghép. Trang bị những kiến thức về những tương tác tiềm tàng này sẽ giúp đảm bảo việc chăm sóc và điều trị hiệu quả trên nhóm các bệnh nhân nguy cơ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO.
  1. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localisation of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7735-8.
  2. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci 2004;25:424-9.
  3. Konig J, Muller F, Fromm MF. Transporters and drug-drug interactions: Important determinants of drug disposition and effects. Pharmacol Rev 2013;65:944-66.
  4. Igel S, Drescher S, Murdter T, Hofmann U, Heinkele G, Tegude H, et al. Increased absorption of digoxin from the human jejunum due to inhibition of intestinal transporter- mediated efflux. Clin Pharmacokinet 2007;46:777-85.
  5. Ho RH, Kim RB. Transporter and drug therapy: implications for drug disposition and disease. Clin Pharmacol Ther 2005;78:260-77.
  6. International Transporter Consortium, Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KL, et al. Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov 2010;9:215-36.
  7. Canaparo R, Finnstrom N, Serpe L, Nordmark A, Muntoni E, Eandi M, et al. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007;34:1138-44.
  8. Sadeque AJM, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231-7.
  9. Kim RB, Fromm MF, Wandel C, Leake B, Wood AJ, Roden DM, et al. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of HIV-1 protease inhibitors. J Clin Invest 1998;101:289-94.
  10. Kawabata M, Yokoyama Y, Sasano T, Hachiya H, Tanaka Y, Yagishita A, et al. Bleeding events and activated partial thromboplastin time with dabigatran in clinical practice. J Cardiol 2013;62:121-6.

           

           







Aucun commentaire:

Enregistrer un commentaire