Dược động học ở bệnh nhân béo phì

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ

Nguồn: Luc EC De Baerdemaeker, Eric P Mortier, Michel MRF Struys. Pharmacokinetics in obese patients. Oxford Journals. Link: http://ceaccp.oxfordjournals.org/content/4/5/152.full

Dịch: SVD. Nguyễn Xuân Quý, ĐH Dược Hà Nội

Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Quỳnh Trang, BV Đa Khoa Đà Nẵng

Một trong những vấn đề trong việc gây mê cho bệnh nhân béo phì là ảnh hưởng của tình trạng này tới dược động học và dược lực học của thuốc. Bởi vì liều khuyến cáo thường dựa trên dữ liệu dược động học từ những cá thể có cân nặng bình thường nên việc dùng thuốc ở bệnh nhân béo phì khá khó khăn; vì vậy, thường có sai lầm trong việc xác định liều phù hợp. Ở những bệnh nhân có bệnh  kèm, chức năng các cơ quan liên quan tới thải trừ thuốc (như thận, gan) có thể bị ảnh hưởng làm cho dược động học trở nên khó khăn và phức tạp hơn.

Nhiều hướng dẫn thực hành để hiệu chỉnh liều đã được đưa ra trong bài báo này. Tuy nhiên, trong một số trường hợp (như siêu béo phì,  BMI > 55), những khuyến cáo của chúng tôi trở nên không phù hợp. Hiểu biết hiện tại của chúng tôi vẫn còn bị hạn chế hoặc chưa chắc chắn bởi vì các rối loạn bệnh lý kèm theo. Trong những trường hợp này, việc giám sát dược lực học chặt chẽ rất cần thiết để định lượng việc chỉ định thuốc gây mê nhằm đạt tác dụng lâm sàng mong muốn.

Những điểm chính Béo phì ảnh hưởng đến dược động học của nhiều thuốc gây mê đường tĩnh mạch. Dược động học của thuốc gây mê dạng hít thế hệ mới ít chịu ảnh hưởng của béo phì. Cân nặng lý tưởng có ích khi đánh giá liều của nhiều (không phải tất cả) thuốc gây mê hiện đại. Gần đây kĩ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích (target-controlled infusion TCI) cho propofol, remifentanil và sufentanil xem xét các tham số như tuổi, giới, cân nặng và chiều cao giúp cải thiện việc hiệu chỉnh liều ở người béo phì.

 

         

 Thay đổi trong dược động học

          Thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân béo phì có thể ảnh hưởng tới phân bố và thải trừ thuốc. Bác sĩ gây mê phải có kĩ năng cao để định lượng thuốc sử dụng trong khoảng trị liệu hẹp của các thuốc này nhằm hướng tới hiệu quả điều trị cụ thể. Hầu hết họ giảm liều dựa vào kinh nghiệm và trực giác. Tuy nhiên, hiểu biết tốt hơn về dược động học có thể cải thiện định lượng liều thuốc.

          Kích cỡ có phải vấn đề quan trọng trong định lượng liều thuốc ? Trước khi trả lời câu hỏi này, bác sĩ phải đánh giá đúng “cân nặng” nào nên được sử dụng để tính toán liều: cân nặng cơ thể toàn bộ (Total Body Weight - TBW), cân nặng cơ thể không có mỡ (Lean Body Weight - LBM) hay là cân nặng cơ thể lý tưởng (Ideal Body Weight - IBW)? TBW được định nghĩa là cân nặng cơ thể thực tế.

Cân nặng cơ thể lý tưởng IBW có thể được ước tính theo công thức:

IBW (kg) = chiều cao (cm) – x

(x = 100 cho nam trưởng thành và 105 cho nữ trưởng thành)

Cân nặng cơ thể không có mỡ LBM có thể được tính theo công thức dưới đây:

LBM nam = 1,1(khối lượng) – 128(khối lượng/chiều cao)²

LBM nữ = 1,07(khối lượng) – 148(khối lượng/chiều cao)²

          Hầu hết, liều khuyến cáo in trên gói sản phẩm được tính theo TBW (không phải theo LBM hay IBW) và giả định rằng dược động học tỉ lệ với khối lượng. Vì thế, có nhiều chiến lược khác nhau để hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân béo phì, ví dụ như theo TBW, LBM, IBW hoặc không điều chỉnh liều. Trong bài báo của Bouillon và Shafer đã cho thấy việc tiếp cận các chỉ số cân nặng này (là một hàm số của giới, chiều cao và TBW) có thể được sử dụng trên lâm sàng khi không chắc chắn về mối quan hệ thật sự giữa kích thước và dược động học. Cân nặng này sau đó có thể được nhân với các liều đã công bố. Có thể thấy trong Hình 1 và 2, việc tính toán lại cân nặng là quan trọng với những người có cân nặng lớn hơn IBW. Khi TBW lớn hơn IBW, TBW sẽ trở nên quá cao so với LBM. Với những người có cân nặng nhẹ hơn IBW thì TBW và LBW tương tự nhau.

Hình 1. Biểu đồ cho bệnh nhân nam liên quan giữa tổng khối lượng cơ thể (Total body weight) (kg), chiều cao (cm) và giới với khối lượng cơ thể không có mỡ (LBM) được tính theo công thức: LBM = 1.1(cân nặng) – 128(cân nặng/chiều cao)².

Hình 2. Biểu đồ cho bệnh nhân nữ liên quan giữa tổng khối lượng cơ thể (Total body weight) (kg), chiều cao (cm) và giới với khối lượng cơ thể không có mỡ (LBM) được tính theo công thức: LBM = 1.07(cân nặng) – 148(cân nặng/chiều cao)².

          Các thông số dược động học cơ bản như thể tích phân bố V_d, độ thanh thải (Cl) và khả năng liên kết protein huyết tương có thể thay đổi ở một số thuốc trên bệnh nhân có kèm theo béo phì. Các thuốc thân lipid cao như các barbiturate và benzodiazepine có sự tăng đáng kể V_d. Các thuốc thân lipid kém sẽ ít hoặc không thay đổi V_d. Trường hợp ngoại lệ không theo quy tắc này là remifentanil, một chất thân lipid cao nhưng thể tích phân bố thay đổi không đáng kể ở bệnh nhân béo phì. Kết quả là, V_d tuyệt đối gần như không thay đổi và liều nên được tính dựa trên IBW.

Các thuốc thân lipid kém hoặc trung bình có thể tính liều dựa trên IBW hoặc chính xác hơn là theo LBM. Những giá trị này không giống nhau bởi vì 20 - 40% sự gia tăng TBW của một bệnh nhân béo phì có thể là do tăng LBM. Thêm 20% liều vào liều ước tính theo IBW của các thuốc thân nước là đủ để bao gồm thêm khối lượng cơ tăng thêm. Những thuốc chẹn thần kinh-cơ không khử cực có thể được tính theo cách này. Tuy nhiên, succinylcholin là một ngoại lệ, liều thường được tính theo TBW.

          Đa số các thuốc gây mê rất thân lipid. Tăng V_d  được kì vọng ở các chất thân lipid nhưng không có sự chứng minh nhất quán trong các nghiên cứu dược lý bởi vì các yếu tố như sự thải trừ của cơ quan đích, khả năng liên kết protein. V_d các thuốc tan trong nước ít bị ảnh hưởng bởi béo phì hơn là các thuốc thân lipid.

Ứng dụng dược động học ở bệnh nhân béo phì

          Dược động học ở bệnh nhân béo phì khác với bệnh nhân gầy ở nhiều đặc điểm nhưng hiểu biết của chúng ta chưa được hoàn chỉnh. Vậy những dữ liệu này được sử dụng như thế nào trên thực hành gây mê hằng ngày?

Các thuốc gây mê đường hô hấp

          Halothane tích lũy đáng kể tại các mô mỡ và tăng nguy cơ chuyển hóa tại gan ở người béo phì, vì vậy làm tăng nguy cơ viêm gan do halothane. Enflurane có hệ số phân bố khí máu giảm nhanh khi tăng tình trạng thừa cân, có lẽ do giảm MAC. Bệnh nhân béo phì chuyển hóa halothane và enflurane nhiều hơn bệnh nhân bình thường. Nồng độ flo vô cơ tăng gấp đôi ở người béo phì, tăng nguy cơ độc tính trên thận của flo sau một đợt dài sử dụng enflurane.

Dược động học của nhiều thuốc gây đường hô hấp mới dường như không bị ảnh hưởng bởi béo phì và chúng được sử dụng một cách an toàn mà không có vấn đề nghiêm trọng nào. Bởi vì khả năng hòa tan khí máu thấp, sevoflurane và desflurane cho thấy thời gian khởi mê và phục hồi nhanh chóng ở bệnh nhân béo phì. Một vài thử nghiệm đã quan sát thấy nồng độ cao hơn một cách đáng kể của flo vô cơ ở những bệnh nhân được gây mê bằng sevoflurane, trong khi những hoạt chất khác không tìm thấy sự khác biệt.

Chất chuyển hóa chủ yếu của desfluran là flo vô cơ và trifluoroacyl chloride, chất này có thể liên kết với protein mô hoặc tạo acid trifluoroacetic trong nước tiểu. Chỉ có một trường hợp độc tính trên gan của desflurane được báo cáo. Desflurane là thuốc lựa chọn gây mê dạng hít tốt hơn isoflurane hay propofol ở quần thể bệnh nhân béo phì bởi vì nó gây mê và phục hồi nhanh hơn, và thực tế desflurane là thuốc hòa tan vào mô mỡ thấp nhất. Ngược lại, Oberg và cộng sự lại xem isolurane là thuốc lựa chọn cho bệnh nhân béo phì vì thuốc này có xu hướng giảm tạo ra ion fluoride và độc tính trên cơ quan ít hơn, đặc biệt khi so với halothane và enflurane.

Các thuốc gây mê đường tĩnh mạch

          Bệnh béo phì ảnh hưởng tới việc sử dụng hầu hết các thuốc gây mê đường tĩnh mạch. Sử dụng IBW hay TBW trong việc dùng thuốc là một trong những vấn đề chính. Bảng 1 cung cấp một số hướng dẫn thường được áp dụng với thuốc tiêm tĩnh mạch.

Bảng 1. Sử dụng tổng khối lượng cơ thể (TBW) hay là cân nặng cơ thể lý tưởng (IBW) để tính liều cho bệnh nhân béo phì.

Thuốc	Tính liều theo khuyến cáo
Propofol	Bắt đầu: IBW Duy trì: TBW hoặc IBW + (0,4 × cân nặng thừa ra)
Fentanyl	TBW Cân nặng điều chỉnh = IBW + (0,4 × cân nặng thừa ra)
Thiopental	7,5 mg/kg IBW hoặc TBW
Midazolam	TBW cho liều đầu IBW cho liều tiếp tục
Vecuronium	IBW
Atracurium	TBW Liều đầu 0,15 mg/kg – 2,3 mg/10 kg  > 70kg Liều bổ sung 0,15 mg/kg – 0,7 mg/10 kg > 70 kg
Cistracurium	TBW
Rocuronium	IBW
Succinylcholine	TBW > 140 kg: Tối đa 120-140 mg
Mivacurium	TBW. Liều chia ra 0,15 mg/kg + sau đó 30 giây 0,15 mg/kg
Neostigmine	TBW
Alfentanil	IBW hoặc cân nặng điều chỉnh TBW
Sufentanil	TBW. Dùng cân nặng điều chỉnh khi BMI > 40
Remifentanil	IBW
Morphine	IBW
Paracetamol	IBW

Thiopental

          Ở bệnh nhân béo phì, thiopental có V_d tăng và thời gian bán thải (t_1/2) dài hơn, nhưng giá trị độ thanh thải (Cl) không đổi. Từ năm 1969 đã đưa ra khuyến cáo liều thiopental nên dựa theo LBM. Tuy nhiên, Buckley và cộng sự kiến nghị một mức liều cao hơn (7,5 mg/kg) dựa vào IBW. Sự cần thiết của mức liều cao hơn này được giải thích là do cung lượng tim thường tăng lên ở bệnh nhân béo phì, kết quả là nồng độ đỉnh của thiopental trong huyết tương thấp hơn.

          Propofol

          Ở bệnh nhân béo phì bệnh lý, liều propofol có thể được tính theo IBW. Mặc dù có tính thân lipid cao nhưng propofol không tích lũy. Vì vậy, liều của propofol để duy trì mê ở bệnh nhân béo phì gần như tương tự với người gầy với cân nhắc cân nặng thực tế của bệnh nhân và bảo đảm không có nguy cơ đặc biệt gây tích lũy thuốc.  Tuy nhiên, điều này sẽ yêu cầu chỉ định liều cao propofol. Tác dụng huyết động của liều cao propofol vẫn đang còn được đánh giá trên bệnh nhân béo phì. Nồng độ propofol vào lúc kết thúc phẫu thuật sau khi được truyền với tốc độ cố định phụ thuộc vào TBW. Điều này có nghĩa là khi bệnh nhân được gây mê bởi propofol dựa theo TBW, có thể dẫn đến hôn mê sâu và ảnh hưởng tim mạch. Dựa vào tính chất dược động học của propofol, kế hoạch dùng liều thuốc được xây dựng sao cho nhanh chóng đạt và duy trì nồng độ nhất định không đổi ở tổ chức (ví dụ một kế hoạch dùng thuốc như sau: 21 mg/kg/h trong 5 phút, 12 mg/kg/h trong 10 phút, duy trì 6 mg/kg/h). Cân nặng sử dụng được tính theo công thức kinh nghiệm:

Cân nặng điều chỉnh = cân nặng lý tưởng + (0.4 × cân nặng thừa ra).

          Các mô hình dược động học ba ngăn khác nhau được xây dựng để mô tả dược động học của propofol. Các mô hình này được áp dụng trên các thiết bị TCI để tiêm propofol. Ban đầu, tất cả mô hình được bắt nguồn từ bệnh nhân gầy. Trong một cơ sở lâm sàng, hệ thống “Diprifusor” (AstraZeneca, London) là thiết bị TCI đầu tiên được thương mại hóa, , sử dụng bộ dữ liệu dược động học Marsh. Gần đây, các thiết bị TCI propofol khác đã có mặt trên thị trường cho. Những máy bơm này dùng các mô hình khác, ví dụ mô hình Schnider.

          Khi sử dụng TCI cho propofol, các thiết bị TCI yêu cầu nhập các đặc điểm cá thể bệnh nhân. Cân nặng nào là phù hợp khi gây mê ở bệnh nhân bị béo phì? Bộ dữ liệu dược động được công bố bởi Marsh và cộng sự là cân nặng tỉ lệ (weight proportional). Hầu hết bác sĩ gây mê cảm thấy rằng bệnh nhân béo phì có thể bị quá liều khi sử dụng chế độ liều theo cân nặng bình thường. Vì vậy, hiệu chỉnh liều theo LBM đã được đề nghị. Gepts và cộng sự khuyến cáo dùng cân nặng hiệu chỉnh (IBW + 0.4 × cân nặng thừa ra). Gần đây hơn, bộ dữ liệu dược động propofol của Schnider và cộng sự kiến nghị nên sử dụng LBM thay vì cân nặng thông thường. Điều này đã đưa ra kết luận rằng đưa vào mô hình các thông số cân nặng, chiều cao, LBM đã cải thiện sự phù hợp đáng kể so với bất kì sự kết hợp chỉ có 2 trong 3 biến số trên.

          Tuy nhiên, điều này lại ngược với những gì Schüttler và cộng sự đã công bố. Các nhà nghiên cứu đã công thứ dược động học của propofol, trong đó có các yếu tố tuổi, cân nặng cơ thể, giới tính; và tại cùng một thời điểm đã đánh giá sự biến thiên dược động học nội cá thể và giữa các cá thể khác nhau. Ảnh hưởng của cân nặng cơ thể tới độ thanh thải và thể tích các ngăn có thể được mô hình hóa tốt nhất với số mũ < 1. Với bệnh nhân mà chiều cao đã biết, các thông số dược động học cá thể không có mối tương quan tốt hơn với LBW so với cân nặng cơ thể thực tế.

          Midazolam

Đã chứng minh được V_d và t_1/2 tăng tương ứng với cân nặng cơ thể nhưng độ thanh thải tổng Cl không thay đổi. Vì vậy, midazolam nên được chỉ định với liều tuyết đối lớn hơn, nhưng liều tương đương trên một đơn vị cân nặng cơ thể. Tình trạng an thần kéo dài có thể xảy ra do liều khởi đầu lớn để đạt được nồng độ huyết tương mong muốn. Tốc độ truyền liên tục nên được hiệu chỉnh theo IBW hơn là TBW.

          Nhóm Opioid

          Theo lý thuyết, béo phì ảnh hưởng một các đáng kể tới dược động học các thuốc thân lipid, bao gồm alfetanil, fentanyl và sufentanil. Điều này là do phần ngoại vi được đặc trưng bởi số lượng lớn mô mỡ, dẫn đến kéo dài β-t_1/2. Dược động học của fentanyl cho thấy thuốc này không bị ảnh hưởng bởi béo phì, do đó  fentanyl được khuyến cáo chỉ định và tính liều theo IBW. Béo phì làm giảm Cl và kéo dài β-t_1/2 của alfentanil nhưng không ảnh hưởng nồng độ đỉnh trong huyết tương hay V_d. Vì vậy, liều nạp và liều duy trì của alfentanil nên tính theo LBM. Tuy nhiên, các ý kiến khác lại cho rằng béo phì không ảnh hưởng Cl của alfentanil nhưng lại có mối liên hệ trực tiếp với thể tích ngăn trung tâm. Trong mô hình này, liều nạp và duy trì nên tính theo TBW.

          Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bị béo phì về so sánh tác dụng của remifentanil, alfentanil và fentanyl trên đáp ứng tim mạch để đặt nội khí quản, cân nặng điều chỉnh (IBW + 0.4 × cân nặng thừa ra) được sử dụng cho tất cả opioid. Sau khi gây mê, huyết áp động mạch giảm ở tất cả các nhóm nhưng trong giới hạn cho phép. Kết quả cho thấy dược động học của sufentanil đã thay đổi ở bệnh nhân béo phì: V_d tăng và β-t_1/2 kéo dài.  Lượng chất béo nhiều hơn được cho là nguyên nhân dẫn đến V_d lớn hơn ở trạng thái cân bằng và t_1/2 kéo dài. Ngược lại, thể tích phân bố trên một kg cân năng (V_d/kg trong đó cân nặng được tính theo TBW) tương tự nhau ở nhóm béo phì và không béo phì cho thấy rằng thuốc ít nhất cũng được phân bố rộng rãi ở phần cân nặng thừa tương tự như phân bố trong LBM. Trong các nghiên cứu dược động học và ước lượng mô hình của sufentanil, các tác giả khác nhau đã thấy không phải cân nặng và LBM là các biến số quan trọng của mô hình. Những nghiên cứu này đã loại trừ bệnh nhân bị béo phì trong nghiên cứu, vì vậy nhiều tác giả chocrằng không một mô hình nào trên đây có thể áp dụng, và cả cân nặng thực hay LBW đều không thể là biến số có thể áp dụng vào mô hình của họ. Tuy nhiên, bộ thông số dược động của Gepts và cộng sự được lấy từ quần thể người có cân nặng bình thường, đã dự đoán chính xác nồng độ trong huyết tương của sufentanil ở bệnh nhân béo phì. Với BMI > 40, mô hình này tiên lượng quá cao nồng độ sulfentanil. Khi dùng TCI sulfentanil với bộ dược động của Gepts và cộng sự, không cần phải hiệu chỉnh cân nặng.

          Tuổi và LBM là các yếu tố quan trọng bắt buộc phải được xem xét khi xác định chế độ liều của remifentanil. Tuy nhiên, dược động học của remifentanil không khác nhau nhiều giữa người béo và gầy. Vì vậy, dược động remifentanil liên quan chặt chẽ với LBM hơn là TBW. Do đó, trên lâm sang, liều remifentanil nên dựa vào IBW hoặc LBM mà không phải TBW. Liều theo TBW ở bệnh nhân béo phì có thể dẫn tới nồng độ remifentanil quá cao, gây ra tác dụng không mong muốn như ngừng thở, co cứng ngực, chậm nhịp tim và hạ huyết áp.

          Paracetamol

          Thể tích phân bố V_d của paracetamol tăng lên ở người béo phì và ở nam giới hơn là nữ giới. Độ thanh thải tăng lên với cân nặng, vì vậy thông số này lớn hơn ở bệnh nhân béo phì và ở nam giới. Diện tích dưới đường cong của paracetamol đường uống ở bệnh nhân béo phì khi hiệu chỉnh theo IBW phù hợp hơn so với khi hiệu chỉnh theo TBW. Liều tính theo TBW có thể dẫn tới độc tính cao hơn so với  tính liều theo IBW.

          Thuốc ức chế thần kinh-cơ

          Khi dùng succinylcholine ở thanh thiếu niên hoặc người lớn béo phì, liều nên tính theo TBW. Đã có báo cáo rằng một tổng liều nhỏ của succinylcholine (120-140 mg) đã đủ để có thể đặt nội khí quản ở bệnh nhân > 140 kg. Cũng có giả định rằng liều của mivacurium nên tính theo TBW nhưng chưa có dữ kiện nào về điều này.

          Liều rocuronium cũng được khuyến cáo nên dựa vào IBW. Tuy nhiên, dữ kiện liên quan tới thời gian tác dụng của atracurium ở bệnh nhân béo phì còn mâu thuẫn. Một số nghiên cứu cho thấy thời gian tác dụng của atracurium phụ thuộc vào cân nặng vì vậy khuyến cáo liều tính theo TBW. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác nghi vấn điều này. Ví dụ, độ thanh thải theo TBW (độ thanh thải tuyệt đối/TBW) nhỏ hơn một cách đáng kể ở người béo phì so với người bình thường, V_d tuyệt đối ở bệnh nhân có cân nặng 45-98 kg không tăng theo sự tăng TBW.

          Dữ liệu về sử dụng cisatracurium trên người béo phì hiện rất ít. Có sự khác nhau về dược động học của cisatracurium besilate trên các quần thể (như phương pháp gây mê, tuổi, giới, độ thanh thải creatinine và tình trạng béo phì). Tuy nhiên, những điểm khác nhau này, không liên quan tới sự khác nhau trên lâm sàng về khả năng phục hồi nhưng có thể liên quan tới sự khác nhau về thời gian tác dụng.

          Ức chế thần kinh cơ quá liều có thể gây tử vong ở bệnh nhân béo phì và thường được chỉ định dùng thuốc đối kháng. Thời gian đối kháng của neostigmine phụ thuộc vào TBW và BMI. Vì vậy, TBW có thể được sử dụng để tính liều.

Tài liệu tham khảo chính

Blouin RA, Kolpek JH, Mann HJ. Influence of obesity on drug disposition.
Clin Pharm 1987; 6: 706–14
Bouillon T, Shafer SL. Does size matter? Anesthesiology 1998; 89: 557–60
Buckley FP. Anaesthesia for the morbidly obese patient. Can J Anaesth 1994;
41 : R94–R100
Gepts E, Shafer SL, Camu F, et al. Linearity of pharmacokinetics and model
estimation of sufentanil. Anesthesiology 1995; 83: 1194–204
Gepts E. Pharmacokinetic concepts for TCI anaesthesia. Anaesthesia 1998;
53 (Suppl. 1): 4–12
Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven
infusion of propofol in children. Br J Anaesth 1991; 67: 41–8
Oberg B, Poulsen TD. Obesity: an anaesthetic challenge. Acta Anaesthesiol Scand
1996; 40: 191–200
Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, et al. The influence of method of
administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in
adult volunteers. Anesthesiology 1998; 88: 1170–82
Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol: a multicenter
study. Anesthesiology 2000; 92: 727–38
Wada DR, Bjorkman S, Ebling WF, Harashima H, Harapat SR, Stanski DR.
Computer simulation of the effects of alterations in blood flows
and body composition on thiopental pharmacokinetics in humans.
Anesthesiology 1997; 87: 884–99