PHỐI HỢP THUỐC KHÁNG SINH TRÊN LÂM SÀNG
Ds. Lê Mới Em
Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Thạnh Trị, Tỉnh Sóc Trăng
11/03/2016
Việc lựa chọn và sử dụng
kháng sinh trên lâm sàng nên có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của KHÁNG SINH ĐỒ. Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân nhập viện với tình
trạng bệnh nặng mà không thể chờ đợi kết quả xét nghiệm vi sinh được; bệnh nhân
bị nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn..., những trường hợp này thường gặp những chủng vi khuẩn có tính
kháng thuốc cao hoặc các nhiễm khuẩn hỗn hợp... thì cần phải phối hợp kháng
sinh điều trị theo kinh nghiệm là vấn đề cần thiết.
1) Cơ sở lý thuyết cho sự phối hợp.
a) Cơ
sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục
đích:
- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột
biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép.
Ví dụ: Xác suất đột biến
kháng streptomycin là 10-7 và đột biến kháng rifampicin là 10-9,
thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10-16. Đây
chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn
áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm
tủy xương.
- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra:
Ví dụ: Do cả vi khuẩn hiếu
khí và kị khí thì phối hợp β-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc
mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy mỗi kháng sinh
diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.
- Làm tăng khả năng diệt khuẩn:
Ví dụ: Sulfamethoxazol
& trimethoprim (Co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá
trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam
(penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin
hay amikacin).
b) Kết quả
của phối hợp kháng sinh:
Mỗi kháng sinh đều có ít
nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ
cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng
thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Phối hợp
kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism)
hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc
đơn lẻ.
- Tác dụng đối kháng: Phối hợp 2 thuốc mà tác dụng không bằng 1
thuốc.
+ Phối hợp các kháng sinh
có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi
đích. Ví dụ: Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và
cloramphenicol.
+ Dùng tetracyclin cùng
penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên
những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracycline lại ức chế sự phát triển của
những tế bào này.
- Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có
thể nói: 1+1 lớn hơn 2).
+ Trimethoprim và
sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp
coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác
dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol).
+ Cặp phối hợp kinh điển:
Một β-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do β-lactam làm mất
vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy
tác dụng. Ví dụ: Phối hợp Piperacilin
với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicillin
với gentamicin nhằm diệt liên cầu.
+ Phối hợp penicilin với
một chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy
tác dụng; Ví dụ: Phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với
sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam
đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhưng có ái lực mạnh với β-lactamase
do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.
+ Phối hợp 2 kháng sinh
cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một
protein gắn penicilin (PBP) - enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác
dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2)
hay ampicilin với ticarcilin.
c) Chỉ
dẫn chung cho phối hợp kháng sinh.
- Phối hợp kháng sinh là cần thiết
cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim,
Brucellosis.
- Ngoài ra, có thể phối hợp kháng
sinh cho những trường hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không
chờ được kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều
loại vi khuẩn khác nhau.
- Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và
nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác
dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo
số lượng và tuổi (non - đang sinh sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng
như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp.
- Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do
tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như oxacilin (hoặc flucloxacilin) với
acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid
với clindamycin. Khi nhiễm vi khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp để
chữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn kị khí ở
vùng đầu và đường hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinh này có tác dụng
tốt trên cả vi khuẩn Gram-dương và vi khuẩn kị khí).
- Quan sát in vivo cho thấy phần lớn
các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng
một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường
gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt người bệnh khi kê đơn kháng
sinh.
d) Sự phối hợp kháng sinh cũng có
nhiều bất lợi.
- Khi phối hợp kháng sinh tạo tâm lý
an tâm không còn tích cực tìm kiếm tác nhân gây bệnh.
- Phối
hợp kháng sinh làm số lượng kháng sinh cần sử dụng nhiều hơn có thể gây ra
tương tác bất lợi hoặc tăng độc tính của thuốc.
- Làm chi
phí điều trị cao hơn nhưng đôi khi hiệu quả điều trị không tăng.
2. Các chế phẩm kháng sinh dạng phối
hợp có sẵn trên thị trường.
a). Các chế phẩm phối hợp đã được
nghiên cứu và phê duyệt.
|
Các hoạt chất phối hợp
|
Tên thương mại
|
Nhóm Dược lý
|
|
Amoxicillin/Clavulanic Acid
|
Augmentin®
|
Aminopenicillin/β-lactamase
inhibitor.
|
|
Ampicillin/Sulbactam
|
Unasyn®
|
Aminopenicillin/β-lactamase
inhibitor.
|
|
Ceftazidime/Avibactam
|
Avycaz®
|
Antipseudomal cephalosporin/β-
lactamase inhibitor
|
|
Ceftolozane/Tazobactam
|
Zerbaxa®
|
Anti-pseudomonal cephalosporin/
b-lactamase
inhibitor.
|
|
Imipenem/Cilastatin
|
Primaxin®
|
Carbapenem.
|
|
Piperacillin/Tazobactam
|
Zosyn®,
|
Anti-pseudomonal penicillin/
β-lactamase
inhibitor.
|
|
Ticarcillin/Clavulanate
|
Timentin®
|
Anti-pseudomonal penicillin.
|
|
Trimethoprim/
Sulfamethoxazole
|
Bactrim®
|
Folate antagonist/sulfonamide.
|
|
Spiramycin/
Metronidazol
|
Rodogyl®
|
Macrolid/5 –nitroimidazol
|
b) Các chế phẩm phối hợp chưa được nghiên
cứu đầy đủ.
|
Các hoạt chất phối hợp
|
Tên thương mại
|
Nhóm Dược lý
|
|
Cefixim/ Azithromycin
|
Dixim® - AZ
|
Cephalosporin/ Macrolid
|
|
Cefixim/Acid clavulanic
|
Tabocef® - CV
|
Cephalosporin/β-
lactamase inhibitor
|
|
Ceftriaxon/ Tazobactam
|
Trisys® - TZ
|
Cephalosporin/β-
lactamase inhibitor
|
|
Ceftriaxon/ Sulbactam
|
Trisys® forte
|
Cephalosporin/β-
lactamase inhibitor
|
3). Ứng dụng trên lâm sàng phối hợp
kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm.
Hiện nay vai trò gây bệnh
của các vi khuẩn Gram âm đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%. Các vi khuẩn Gram
âm gây bệnh thường gặp là họ Enterobacteriaceae
(E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter…), A. baumannii, P. aeruginosa.
Các vi khuẩn này có thể sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất cả các
kháng sinh nhóm β-lactam trừ carbapenem; nhưng đến nay một số chủng đã có khả
năng tiết ra carbapenemase đề kháng carbapenem. Trực khuẩn gram âm thường gây
tử vong với tỷ lệ cao, có thể lên đến 50%; tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tăng ở một
số bệnh viện có các vi khuẩn gram âm kháng thuốc.
Các vi khuẩn Gram dương
gây bệnh thường gặp là S. aureus,
Enterococcus, S. pneumoniae. Hiện nay S. aureus kháng penicillin – PRSA (Penicillin Resistant S. aureus)
khoảng 90%. Tụ cầu vàng
kháng methicillin – MRSA (methicillin Resistant S. aureus) dao động từ 30-50%.
MRSA đề kháng toàn bộ nhóm beta-lactam, kể cả carbapenem; vancomycin là kháng
sinh dùng để điều trị MRSA. Hiện nay liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE
(Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp. Phế cầu kháng
penicillin – PRSP (Penicillin Resistant S. pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ
10-20%. Các vi khuẩn đề kháng hiện nay như sau:
Liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm trong các bệnh
lý nhiễm khuẩn trầm trọng (viêm màng não, viêm màng trong tim, viêm phổi bệnh
viện, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…) và tiến triển nhanh là cần thiết
khi chưa có kết quả vi sinh. Liệu pháp phối hợp kháng sinh có thể tóm tắt theo
mô hình sau.
Tóm lại: Việc phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết và khi sử dụng phải đúng
liều lượng, đúng khoảng cách dùng thuốc và đủ thời gian qui định để hạn chế vấn
đề đề kháng kháng sinh như hiện nay.
Tài liêu tham khảo
1.
Bộ Y Tế (2015). Hướng dẫn sử dụng
kháng sinh (Ban hành kèm theo quyết định số 708//QĐ – BYT ngày 02/03/2015).
2.
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền, GS.TS.
J.R.B.J. Brouwers (2014). Sử dụng thuốc trong điều trị, Nhà xuất bản y học, tập
2, tr 13 – 39.
3.
Trần Thị Thu Hằng (2014). Dược lực
học, Nhà xuất bản phương đông, tr 701 – 803
4.
Burke A. Cunha, MD, MACP (2015).
Antibiotic Essentials, Fourteenth edition
5.
John E.
Bennett,Raphael Dolin,Martin J. Blaser (2015). Basic Principles in the
Diagnosis and Management of Infectious Diseases, Eighth edition.
6.
Therapeutic Options in an Era of Evolving Hospital
7.
Combination Therapy for Treatment of
Infections with Gram-Negative Bacteria. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3416487/).
8.
Vancomycin in Combination with Other
Antibiotics for the Treatment of Serious
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections (http://cid.oxfordjournals.org/content/49/7/1072.full).
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire