HIỆU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

CHƯƠNG 30-HIỆU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Aimee A. Nichols. D.P.M.

Link: http://www.podiatryinstitute.com/pdfs/Update_2002/2002_30.pdf

Người dịch: Nguyễn Thị Hoài Ly – SVD4 – Trường Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Tổ chức dich: Nhóm Nhip cầu DLS

Nhiễm trùng xảy ra ở các bệnh nhân suy thận cấp tính lên đến 88% và lên đến 60% ở bệnh nhân suy thận mãn tính.¹ Do đó, các bệnh nhân có tổn thương thận thường được điều trị bằng kháng sinh trong suốt cuộc đời của họ và rất có thể sẽ gặp các phản ứng có hại của thuốc. Hệ thống thận là cơ chế điều hòa thể dịch và cân bằng điện giải cũng như chuyển hóa và thải trừ thuốc chủ yếu của cơ thể. Suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến phương thức thuốc được phân bố trong cơ thể và đào thải ra khỏi cơ thể. Một số lượng lớn bệnh nhân bị phẫu thuật chi dưới của bác sĩ phẫu thuật là bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng bao gồm nhiễm trùng và bệnh thận do đái tháo đường. Đó là một thách thức dược lý trong việc quyết định liều khởi đầu và liều duy trì phù hợp khi điều trị kháng sinh ở các bệnh nhân này. Các chất chuyển hóa từ kháng sinh có thể tích lũy đến mức gây độc nếu liều không được điều chỉnh hợp lý.

            Có rất nhiều yếu tố sinh lý có thể được xem xét để hỗ trợ việc xác định xem một tác nhân kháng khuẩn sẽ được thải trừ ra khỏi cơ thể như thế nào. Các yếu tố này bao gồm độ thanh thải creatinin, tốc độ lọc cầu thận, creatinine huyết thanh, và nitơ urê máu. Phải nhớ rằng sự hấp thu thuốc, thể tích phân bố, tỉ lệ liên kết protein, và tỷ lệ chuyển dạng sinh học sẽ thay đổi ở các bệnh nhân thận nên xét nghiệm và tính toán là chưa đủ để xác định liều. Mặc dù là không bao gồm tất cả, nhưng bài viết này sẽ xem xét các phương pháp dược động học được sử dụng để xác định chức năng thận cũng như các tác nhân kháng khuẩn phổ biến nhất được sử dụng bởi bác sĩ phẫu thuật chi dưới và sự điều chỉnh của họ trên các bệnh nhân có tổn thương thận.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

            Lượng kháng sinh trong hệ tuần hoàn sau khi đưa thuốc được gọi là sinh khả dụng của thuốc. Trong trạng thái urê huyết (thường gặp ở bệnh nhân suy thận), sự hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa có thể bị thay đổi do sự gia tăng pH dạ dày, liệt dạ dày, nôn mửa, và phù nề đường ruột làm giảm sinh khả dụng của thuốc.² Thể tích phân bố (Vd) được tính bằng cách chia tổng lượng thuốc đưa vào bằng đường tĩnh mạch cho nồng độ thuốc trong huyết tương sau cân bằng.³ Do đó Vd = liều/nồng độ huyết tương. Thể tích phân bố của nhiều loại kháng sinh có thể tăng lên trong suy thận do giảm liên kết thuốc - protein huyết tương làm giảm nồng độ huyết tương.³ Các thuốc có tính acid như dicloxacillin sẽ giảm nhiều liên kết huyết tương ở bệnh nhân suy thận, có thể là do sự tranh chấp vị trí gắn protein bởi các hợp chất khác.⁴

            Thời gian bán thải (T ½) của một thuốc được định nghĩa là thời gian thuốc cần để nồng độ của nó giảm còn 50%.⁵ T ½ của một thuốc được tính bằng công thức: T ½ = 0,693 (Vd) / độ thanh thải huyết tương. Như đã nêu ở trên, với bệnh nhân suy thận, Vd có thể tăng lên, do đó tăng T ½ và kéo dài thời gian thuốc còn hoạt tính trong cơ thể theo một cách nào đó không dự đoán được.

            Biến đổi sinh học là một quá trình chủ yếu ở gan, ở đó kháng sinh mẹ được chuyển đổi sang dạng dễ hòa tan hơn trong nước và do đó bài tiết qua thận, gan, và sang dạng ít hoát tính hơn.⁶ Bằng cách thay đổi dạng thuốc, biến đổi sinh học làm giảm hoạt tính của kháng sinh và hình thành các sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa. Các chất chuyển hóa, chẳng hạn như kali từ penicillin, và natri từ chuyển hóa carbenicillin có thể tăng lên trong máu.⁷ Suy thận làm giảm khả năng bài tiết các chất chuyển hóa của thuốc và tích lũy có thể gây ra các phản ứng có hại hoặc quá mẫn. Điều quan trọng là phải nhận thức được rằng một số loại thuốc có thể được chuyển hóa nhanh hơn ở những bệnh nhân bị suy thận do cơ chế bù trừ của gan.⁸

            Công thức tính độ thanh thải creatinin xấp xỉ với tốc độ mà máu được lọc ở cầu thận. Tốc độ lọc trung bình ở cầu thận (GFR) là 120 mL/phút.⁹ Công thức tính độ thanh thải creatinin được tính như sau:

Cl Cr = (140 - tuổi) x (trọng lượng cơ thể tính bằng kg) / 72 x (creatinin huyết thanh)

            Công thức đối với nữ phải nhân giá trị này với 0,85.⁹ Độ thanh thải creatinin được tính xấp xỉ bằng GFR do đó hai thuật ngữ được sử dụng thay thế cho nhau. Công thức này chỉ chính xác khi chức năng thận của bệnh nhân ổn định và creatinine huyết thanh giữ không đổi. Độ thanh thải creatinin được giả định là <10 ml/phút nếu bệnh nhân thiểu niệu.² Thông số này khác với creatinine huyết thanh vì creatinine huyết thanh là thông số phản ánh cả mức độ lọc ở cầu thận đồng thời cả khối lượng cơ của cơ thể. Creatinine huyết thanh thực tế có thể thấp hoặc bình thường ở những bệnh nhân suy thận nặng nếu bệnh nhân có khối lượng cơ thấp ở người suy yếu hay người già.²

LIỀU KHÁNG SINH KHI SUY THẬN

Liều nạp được đưa vào để nhanh chóng thiết lập nồng độ kháng sinh trong huyết thanh nằm trong khoảng liều điều trị. Nói chung, liều nạp không giảm hoặc giảm nhẹ khoảng 10%-20% bất kể bệnh nhân có suy thận hay không nếu thăm khám lâm sàng ở bệnh nhân không có phù nề, cổ trướng, hoặc mất nước.⁷ Sau một liều nạp, liều duy trì có thể cần phải được điều chỉnh dựa trên mức độ rối loạn chức năng thận. Hiệu chỉnh liều sẽ phụ thuộc vào các tính chất nội tại của kháng sinh cũng như trạng thái sinh lý của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân không dùng một liều nạp, sau ba đến bốn liều duy trì (trung bình 3,3) phải được đưa vào trước khi đạt được liều điều trị trong huyết thanh.⁷

Cephalosporin

Cephalosporin thế hệ I có tác dụng trên tất cả các cầu khuẩn Gram dương ngoại trừ Enterococcus faecalis.¹⁰ Kháng sinh đường uống thường được sử dụng bởi các bác sĩ phẫu thuật chi dưới nhất là cephalexin (KEFLEX). T ½ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là khoảng 40 phút, nhưng ở bệnh nhân có bệnh thận nặng, nó có thể kéo dài đến 16 giờ.^2,9 Liều dùng đường uống bình thường của cephalexin là 250-500 mg mỗi 6 giờ nhưng khoảng đưa liều có thể cần phải được tăng lên thành mỗi 8 hoặc 12 giờ tùy thuộc vào tốc độ lọc cầu thận.^2,9 Cephalexin là một thuốc liên kết mạnh với protein, do đó làm giảm nồng độ CSF ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, trong tình trạng urê huyết, tỷ lệ thuốc liên kết với protein giảm khiến thuốc ở dạng tự do đi vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Do đó có thể gây nhiễm độc thần kinh với các triệu chứng như nói lắp (chứng loạn cận ngôn - dysarthria), lú lẫn, rung giật cơ, co giật, và hôn mê. Cephalexin cũng liên quan đến độc tính trên tai ở bệnh nhân suy thận.

            Cephalosporin thế hệ I tiêm tĩnh mạch IV được sử dụng phổ biến nhất bởi bác sĩ phẫu thuật chi dưới trong dự phòng phẫu thuật là cefazolin (Ancef). T ½ của cefazolin thường là 1,5 giờ nhưng có thể tăng đến 36-70 giờ ở bệnh nhân suy thận. Ancef thường được dùng ở liều 0,5 - 2,0 g mỗi 8 giờ, nhưng sẽ có khoảng đưa liều tăng thành mỗi 12  hay 24-48 giờ phụ thuộc vào GFR.^2,9 Cefazolin cũng liên quan đến các triệu chứng nhiễm độc thần kinh trung ương, quá trình giải độc có thể bị chậm ngay cả sau khi ngừng điều trị.¹

            Cephalosporin từ thế hệ II đến IV gia tăng hoạt tính trên vi khuẩn gram âm và giảm hoạt tính trên vi khuẩn gram dương. Cephalosporin thế hệ III như ceftriaxone có thời gian bán thải dài trong khi ceftazidime có thời gian bán thải ngắn, do đó cần phải hiệu chỉnh liều, như đã tóm tắt trong Bảng 1.

Carbapenem

Imipenem-Cilistatin là một kháng sinh phổ rộng và có hiệu lực mạnh trên vi khuẩn gram dương (ngoại trừ MRSA), gram âm và kỵ khí. Imipenem nhanh chóng bị phân hủy ở tế bào ống thận bởi enzyme dehydropeptidase, làm giảm sự hấp thu thuốc và do đó làm độc thận, vì vậy, nó được dùng với cilistatin, một chất ức chế dehydropeptidase. T ½ của imipenem bình thường nhỏ hơn 1 giờ, nhưng tăng đến 4 giờ ở bệnh nhân thận. Điều này rất quan trọng bởi nồng độ cao imipenem trong huyết thanh có thể gây co giật. Liều dùng có thể cần phải được giảm xuống còn 25%-50% liều bình thường, phụ thuộc vào GFR.⁹

Fluoroquinolon

Các fluoroquinolon có sinh khả dụng đường uống tốt và có tác dụng trên phần lớn các trực khuẩn gram âm kể cả Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacin (Cipro) là một 4-quinolon phổ rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm, thường được sử dụng để điều trị viêm tủy xương.¹¹ T ½ ciprofloxacin tăng từ 3-6 giờ thành 6-9 giờ với bệnh thận. Liều dùng có thể cần phải giảm xuống còn 75-50% liều bình thường, phụ thuộc vào GFR nhưng vẫn có những độc tính tối thiểu liên quan đến nhóm này.^2,9

Bảng 1
HIỆU CHỈNH LIỀU TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN
Thuốc	T ½ Bình thường/ Bệnh thận (Giờ)	Liều với chức năng thận bình thường	GFR>50	GFR 10-50	GFR<10
Cephalexin	0,7 / 1,6	250-500mg Q6hr	Q8hr	Q12hr	Q12hr
Cefazolin	2 / 40-70	0,5-2,0g Q8hr	Q8hr	Q12hr	Q24-48hr
Cefotetan	3,5 / 13-25	1-2g Q12hr	100%	50%	25%
Ceftazidime	1,2 / 13-25	1-2g Q8hr	Q8-12hr	Q24-48hr	Q48hr
Ceftriaxone	7-9 / 12-24	1-2g Q12-24hr	100%	100%	100%
Clindamycin	2-4 / 3-5	150-900mg Q6-8hr	100%	100%	100%
Ciprofloxacin	3-6 / 6-9	400mg IV hoặc 500-750mg po Q12hr	100%	75%	50%
Clindamycin	6-8 / 200-250	1g Q12hr	500mg Q6-12hr	500mg Q24-48hr	500 mg Q48-96hr
Metronidazole	6-14 / 7-21	7,5mg/kg Q6-12hr	100%	100%	75%
Sulfamethoxazole	10 / 20-50	1g Q8hr	Q 12hr	Q18hr	Q 24hr
Trimethoprim	9-13 / 20-49	100-200mg Q12hr	Q12hr	Q18hr	Q 24hr

Vancomycin

Vancomycin là một glycopeptide ba vòng có tác dụng diệt khuẩn chống lại hầu hết các vi khuẩn gram dương và cầu khuẩn đường ruột enterococci.¹⁰ Vancomycin là thuốc được lựa chọn để điều trị Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). Vancomycin thường được dùng với liều 1 gam mỗi 72 giờ truyền chậm trong hơn một giờ ở người có chức năng thận bình thường.⁵ Thời gian bán thải của thuốc là 0,5-1,5 giờ và thuốc được khuyến nghị xây dựng nồng độ đỉnh (peak) và nồng độ tối thiểu (trough) để tránh độc tính. Nồng độ trough được xác định để đảm bảo rằng nồng độ vancomycin huyết thanh giữ ở trên mức khuyến cáo để duy trì hiệu quả.² Nồng độ trough nên được duy trì ở mức 5-10 µg/ml và nồng độ peak ở 20-40 µg/ml. Nồng độ trough cần xác định từ mẫu máu lấy từ 1 tiếng trước và nồng độ peak một giờ sau khi đưa thuốc. Trong trường hợp suy thận, liều có thể được điều chỉnh thành 500mg mỗi 12-96 giờ tùy thuộc vào GFR.⁹ Nồng độ vancomycin ngẫu nhiên trong máu cũng có thể được xác định và thuốc có thể được đưa vào khi nồng độ giảm xuống còn 7-10µg.¹² Một số nghiên cứu chỉ ra rằng việc dùng đồng thời vancomycin với aminoglycosid có thể gây độc thận vì vậy nên tránh nếu có thể.^1,7

Clindamycin

Clindamycin là một dẫn xuất 7-chloro của lincomycin có hoạt lực tốt trên Staphylococcus aureus và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí bao gồm cả Bacteroides fragilis.¹⁰ Clindamycin chủ yếu được chuyển hóa ở gan, thời gian bán thải của thuốc không kéo dài ở bệnh nhân suy thận và hiệu chỉnh liều là không cần thiết. Việc sử dụng clindamycin có liên quan tới sự phát triển của viêm đại tràng giả mạc do Clostrodium dificile.^3,9

Metronidazole

Metronizazole (Flagyl) có hoạt tính diệt khuẩn rất tốt trên các vi khuẩn kỵ khí và được dùng phổ biến trong điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí như Bacteroides và Clostrodium.¹⁰ Metronidazole có T ½ bằng 6-10 giờ và không được thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận với một tỷ lệ lớn. Nên giảm liều xuống còn 75% liều bình thường trên các bệnh nhân thận giai đoạn cuối (ESRD), nhưng nếu không, vẫn có thể dùng liều bình thường. Có thể có mối liên quan giữa metronidazole với bệnh thần kinh ngoại vi và độc tính trên tiền đình.²

Sulfamethoxazole-Trimethoprim

Sulfamethoxazole-Trimethoprim (SMX/TMP) là dạng phối hợp 160mg Trimethoprim và 800mg Sulfamethoxazol, thuốc ngăn chặn sự sinh tổng hợp của folate bởi các vi sinh vật.¹⁰ SMX/TMP được sử dụng bởi các bác sĩ phẫu thuật chi dưới để điều trị trực khuẩn gram âm còn nhạy cảm trong viêm tủy xương. Các phản ứng bất lợi như rối loạn tạo máu, buồn nôn/nôn, phát ban và hội chứng Stevens-Johnson có liên quan tới thuốc thường là do thành phần sulfamethoxazole.⁵ Liều dùng thông thường của thuốc là một viên mỗi 12 giờ. T½ của SMX là 8-10 giờ và TMP là 10-12 giờ. T½ có thể tăng gấp đôi trong suy thận nên liều có thể cần phải được giảm xuống 25% so với bình thường mỗi 12 giờ.⁹

KẾT LUẬN

Các bệnh nhân có tổn thương thận là môt thách thức đối với bác sĩ phẫu thuật chi dưới trong việc lựa chọn chế độ kháng sinh thích hợp. Những thách thức này có thể được giải quyết với những hiểu biết vững chắc về sinh lý cũng như dành thời gian để tính toán và tìm hiểu nhu cầu cá nhân của mỗi người bệnh. Bác sĩ cần phải có đầy đủ kiến thức về đặc tính của kháng sinh cũng như các biến chứng tiềm tàng có liên quan. Cũng cần phải tham khảo ý kiến ​​dược sĩ đáng tin cậy hoặc bác sĩ chuyên khoa thận để hình thành một nhóm hiệu quả để đưa ra một liệu trình kháng sinh thích hợp và an toàn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Manian, FA, Stone WJ, Alford RH. Adverse antibiotic effects associated with renal insufficiency. Rev of Infect Dis 1990; 12:2 236-49.

2. Gilbert DN, Bennett WM. Use of antimicrobial agents in renal failure. lnfec Dis Clin N Am. 1989;3:577-31.

3. Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with renal failure. West J Med. 1992;156:633-8.

4. Maher JF. Principles of dialysis and dialysis of clrugs. An J Med 1977;62:475-81.

5. Bernstein JM, Erk SD: Choice of antibiotics, pharmacokinetics and dose adjustments in acute and chronic renal failure. Med Clin N Am 1990;74:1059-75.

6. Reidenberg MM. The biotransformation of drugs in renal failure. An J Med 1977;62:482-4.

7. Maher JF. Pharmacokinetics in patients with renal farlore. Clin Nepb 1984;21:39-46.

8. Verbeeck RK, Branch RA.. Wilkinson GR: Drug metabolites in renal failure. Clin Pharmakin 1981;6:329-45.

9. Livornese LL, Slavin DS, Benz RL, et al. Use of antibacterial agents in renal failure. lnfect Dis Clin N Am 2000;14:371-90.

10. Woeltje KF, Ritchie DJ. Antimicrobials. In Carey DF, Lee HH. Woeltje KF, eclitors. The Washington manual of medical therapeutics. Philadelphia; Lippincott, Williarns & Wilkins; 1998. p. 244-54.

11. Davies SP. Azadian BS, Kox WJ, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin and vancomycin in patients with acute renal failure treated by continuos hemodialysis. Nephol Dial Transplant 1992;7:848-54.

12. Saunders NJ, Want SV, Adams DJ. Assay of vancomycin by fluorescence polarization immunoassay and EMIT in patients with renal failure. J Antimic Chemo 1995;36:411-5.

TÀI LIỆU THAM KHẢO THÊM

1. Tannenberg AM, Potter GK. Khoury CS. Considerations in the treatment of patients with renal disease. Clin Pod Med Surg 1998;15:513-22.

2. Reidenberg MM, Drayer DE. Drug therapy in renal failure: Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1980;20:45-54.