Ca lâm sàng sinh hóa - chẩn đoán: Mất kinh thứ phát và hội chứng Cushing

Mất kinh thứ phát và hội chứng Cushing

Tác giả: Tiffany K. Roberts vàCorinne R. Fantz

Người dịch: DS. Nguyễn Duy Hưng

Người hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Quỳnh Trang, BV Đa Khoa Đà Nẵng

Nguồn: http://www.clinchem.org/content/60/8/1047.full

CÁC CÂU HỎI CẦN XEM XÉT

1.      Mất kinh thứ phát là gì? Nguyên nhân phổ biến nhất gây mất kinh thứ phát? 2.      Những tình trạng bệnh lý nào có biểu hiện giống với hội chứng đa nang buồng trứng? 3.      Các xét nghiệm đóng vai trò như thế nào trong việc chẩn đoán các nguyên nhân phổ biến gây mất kinh thứ phát?

MÔ TẢ CA

Một phụ nữ 33 tuổi đến khám do bị mất kinh và tăng cân từ 27.2-31.8 kg, mặc dù đã ăn kiêng tập thể dục , kèm theo đó là tình trạng mụn trứng cá ngày càng nghiêm trọng. Các triệu chứng bắt đầu xuất hiện tự phát từ 5 năm trước và đã trở nên đáng lo ngại trong năm vừa qua. BN không có tiền sử y khoa gia đình nào đáng chú ý. Bệnh nhân không dùng bất cứ thuốc kê đơn hay không kê đơn nào, cũng như không dùng rượu, thuốc lá và các loại thuốc bất hợp pháp. Huyết áp của bệnh nhân là 144/86 mmHg, nhịp tim là 88 lần/phút, thân nhiệt 37.1^oC và cao 1.8m, nặng 105.7 kg (BMI, 33.4). Kết quả của các thăm khám lâm sàng khác đều bình thường.

Xét nghiệm beta hCG trong nước tiểu cho kết quả âm tính và các nồng độ hormon hoạt hóa tuyển giáp (TSH), prolactin, hormon hoàng thể hóa (LH) và hormon hoạt hóa nang (FSH) đều trong khoảng giá trị bình thường (Bảng 1). Xét nghiệm sâu hơn cho thấy giảm nồng độ estradiol (20 pg/mL, giá trị bình thường: 24-706 pg/mL); tăng testosteron toàn phần (96 ng/dL, giá trị bình thường, 10-80 ng/dL) và tăng dehydroepiandosteron-S (DHEA-S) (594 µg/dL, giá trị bình thường <340 µg/dL) (Bảng 1). Bệnh nhân đã được chẩn đoán hội chứng đa nang buồng trứng (PCOS) và được điều trị bằng metformin, tuy nhiên không dung nạp; kem bôi ngoài da để chữa mụn trứng cá cũng không có tác dụng.

Khoảng 1 năm sau, bệnh nhân đến khám với tình trạng mất kinh vẫn tiếp diễn, cô cũng phàn nàn về việc thay đổi tâm trạng bất thường kèm theo chán nản, cũng như dễ bị bầm tím và rậm lông. Bệnh nhân đã được chuyển đến một bác sỹ nội tiết để chẩn đoán sâu hơn. Lần này bệnh nhân được chỉ định các xét nghiệm chuyển hóa cơ bản. Tất cả các giá trị đều nằm trong khoảng bình thường, kể cả nồng độ TSH, LH và FSH (Bảng 1). Nồng độ 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) nằm trong khoảng giá trị bình thường và estradiol nằm gần cận dưới trong khoảng giá trị bình thường (28 pg/mL). Thời gian prothombin và thromboplastin từng phần cũng nằm trong khoảng giá trị bình thường. Nồng độ testosteron toàn phần (132 ng/dL) và DHEA-S (812 µg/dL) vẫn tăng.

Bảng 1. Các giá trị xét nghiệm trong lần khám thứ 1 và thứ 2

	TSH, µIU/mL	Prolactin, ng/mL	LH, µIU/mL	FSH, µIU/mL	Estradiol, pg/mL	Tetosteron, ng/dL	DHEA-S, µg/dL
Khoảng giá trị bình thường	0.34-5.60	1-24	1-105	4-22	24-706	10-80	<340
Lần khám đầu	4.23	15	7	7	20*	96*	594*
Lần khám sau	3.91	25*	6	7	28	132*	812*

THẢO LUẬN

Tổng quan về mất kinh thứ phát

Mất kinh được phân loại thành mất kinh nguyên phát (chưa bao giờ hành kinh) hoặc mất kinh thứ phát (hành kinh bị gián đoạn từ 3 tháng trở lên). Mất kinh thứ phát không phải là vấn đề cần lo lắng, tuy nhiên nó có thể là dấu hiệu của một tình trạng bệnh lý khác. Mất kinh thứ phát ảnh hưởng đến khoảng 5% phụ nữ ở độ tuổi sinh sản và những người mắc thường không có cơ chế bệnh sinh rõ ràng. Do đó cần phải thăm khám một cách có hệ thống để có thể đi đến một chẩn đoán xác định (1).

Nguyên nhân phổ biến nhất gây mất kinh thứ phát là mang thai. Khi mà nguyên nhân có thai đã bị loại trừ, cần đo TSH và prolactin để kiểm tra các nguyên nhân khác, như là suy giáp và tăng prolactin. Nếu không phải là do suy giáp và tăng prolactin, mất kinh thứ phát có thể là do tắc nghẽn đường thoát hoặc do thiểu năng sinh dục. Do kết quả nồng độ estrogen thấp trong trường hợp này, ta đã thu hẹp nguyên nhân về còn thiểu năng sinh dục. Thiểu năng sinh dục lại được phân chia thành tình trạng gonadotropin bình thường, cao hoặc thấp dựa trên nồng độ của LH và FSH. Ở bệnh nhân này, nồng độ LH và FSH đều trong giới hạn bình thường. Thiểu năng sinh dục với gonadotropin bình thường thường liên quan tới cường androgen, biểu hiện bằng việc tăng nồng độ testosteron trong trường hợp này. Mất kinh thứ phát trên nền thiểu năng sinh dục kèm theo cường androgen có thể là do hội chứng đa nang buồng trứng (PCOS), tăng sản thượng thận (CAH) không bẩm sinh hoặc hội chứng Cushing.

Hội chứng đa nang buồng trứng (PCOS) là nguyên nhân phổ biến nhất trong 3 nguyên nhân trên, có thể gặp ở hơn 6% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Các biểu hiện bao gồm mất kinh, vô sinh, rậm lông và rối loạn chuyển hóa, thường biểu hiện dưới dạng đái tháo đường typ 2, kháng insulin hoặc các hội chứng chuyển hóa kèm theo béo phì (2). Tuy nhiên trước khi chẩn đoán xác định là PCOS, cần phải loại trừ nguyên nhân là CAH và hội chứng Cushing do chúng cũng có những biểu hiện tương tự (3).

Tăng sản thượng thận (CAH) không bẩm sinh chủ yếu là do thiếu enzyme 21-hydroxylase dẫn đến sự tích lũy androgen (4). Đặc trưng của nó là sự nam hóa ở các bệnh nhân nữ vị thành niên và trưởng thành, khác với CAH bẩm sinh, xảy ra chủ yếu ở trẻ nhỏ (4). Trong trường hợp nghi ngờ PCOS, một xét nghiệm ngẫu nhiên 17-OHP là đủ để loại trừ CAH trước khi chẩn đoán xác định là PCOS (3-4).

Tương tự như PCOS và CAH, hội chứng Cushing có thể là nguyên nhân của mất kinh thứ phát, và sẽ gây thiểu năng sinh dục với gonadotropin bình thường. Đặc trưng của hội chứng Cushing là tăng nồng độ cortisol kéo dài. Nguyên nhân phổ biến nhất gây hội chứng Cushing là do dùng thuốc, đặc biệt là dùng glucocorticoid để chống viêm hoặc ức chế miễn dịch. Tuy nhiên hội chứng Cushing có thể có nguyên nhân nội sinh do dư thừa cortisol. Trong trường hợp này, cơ chế bệnh sinh có thể chia ra thành dạng phụ thuộc vào hormon vỏ thượng thận (ACTH) hoặc dạng không phụ thuộc vào ACTH. Bệnh Cushing (Hội chứng Cushing do dư thừa ACTH tuyến yên) là nguyên nhân của 80% hội chứng Cushing nội sinh phụ thuộc ACTH, thường là do một khối u tiết ACTH ở tuyến yên (5). 20% ca phụ thuộc ACTH còn lại gây ra bởi khối u lạc chỗ (5). Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH thường là do tăng sản thượng thận hoặc khối u (5).

Mặc dù tất cả các trường hợp hội chứng Cushing đều là do phơi nhiễm trong thời gian dài với cortisol, các biểu hiện lâm sàng lại rất đa dạng (6). Những biểu hiện phổ biến nhất bao gồm béo phì phần thân và thay đổi trên da, như là mụn trứng cá, vân tím và da mỏng, dẫn đến dễ bị bầm tím (7). Những biểu hiện khác bao gồm rối loạn kinh nguyệt, rậm lông, suy giảm chuyển hóa glucose và đái tháo đường, tăng huyết áp, yếu cơ và suy nhược, mệt mỏi và các triệu chứng trên thần kinh như chán nản và tâm lý bất ổn định (5). Rất nhiều bệnh nhân có các triệu chứng đơn lẻ, làm cho bức tranh tổng thể về bệnh không được rõ ràng. Hơn nữa, những triệu chứng này rất phổ biến và có thể gây ra bởi rất nhiều nguyên nhân mà hầu hết chúng còn phổ biến hơn cả hội chứng Cushing. Hậu quả là, bệnh nhân mang hội chứng Cushing thường bị chẩn đoán nhầm và được điều trị sai trong nhiều năm trước khi được chấn đoán đúng bệnh (6).

Xét nghiệm theo dõi phổ biến nhất áp dụng khi nghi ngờ hội chứng Cushing là xét nghiệm ức chế bằng dexamethason liều thấp và đo cortisol tự do trong nước tiểu sau 24h (7). Ngoài ra cũng dùng cách đo cortisol trong nước bọt lấy vào ban đêm. Vào ban đêm, việc sản xuất cortisol trong cơ thể thường ngừng lại, nhưng đấy là khi bệnh nhân không bị hội chứng Cushing, và nồng độ cortisol trong nước bọt phản ánh nồng độ cortisol tự do trong huyết tương (7). Tuy nhiên mặc dù việc thu thập nước bọt khá dễ dàng, nó không phải là một xét nghiệm thường quy ở hầu hết các phòng xét nghiệm và các yếu tố gây nhiễu ( như là giới và tuổi) chưa được mô tả rõ ràng. Hướng dẫn chẩn đoán hội chứng Cushing của Hiệp hội Nội tiết khuyến cáo dùng 1 trong 3 test trên để theo dõi bệnh nhân (7). Nếu kết quả lần đầu tiên là dương tính, cần tiến hành thêm 1 test khác nữa để khẳng định chắc chắn.

Trong trường hợp này, cortisol tự do trong nước tiểu 24h tăng (157.1 µg/dL, giá trị bình thường, < 45µg/dL). Test ức chế bằng dexamethason liều thấp đã được tiến hành. Nồng độ cortisol cơ bản là 25µg/dL và giảm xuống còn 8µg/dL sau khi dùng dexamethason; tuy nhiên liều cortisol được coi là dương tính được khuyến cáo là <5µg/dL. Vì thế, kết quả được coi là dương tính và chẩn đoán hội chứng Cushing được xác lập.

Sau khi có chẩn đoán ban đầu, hội chứng Cushing cần phân loại thành dạng phụ thuộc ACTH và dạng không phụ thuộc ACTH. Cuối cùng, để phân biệt giữa nguồn sinh ACTH thuộc tuyến yên và ngoài tuyến yên, test kích thích hormon giải phóng corticotropin (CRH) được sử dụng (8). Test CRH được tiến hành bằng cách lấy mẫu ở xoang đá vành dưới (9). Sự tăng quá mức nồng độ ACTH sau khi dùng CRH là dấu hiệu của bệnh Cushing.

Phân tích ca

Nồng độ ACTH tăng (92 pg/mL, khoảng giá trị bình thường, 5-27 pg/mL) đã khẳng định chẩn đoán là hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH. Thêm vào đó, test kích thích CRH sau đó đã cho thấy tăng quá mức nồng độ của cả cortisol và ACTH ở máu ngoại vi (Hình 1), khẳng định bệnh nhân mắc bệnh Cushing. Ở bệnh Cushing, việc ACTH tăng ít nhất 50% và cortisol tăng ít nhất 20% trong vòng 30 phút sau khi dùng CRH so với mức ban đầu được coi là dấu hiệu với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 95% của bệnh Cushing tuyến yên (10). Ở bệnh Cushing thượng thận, nồng độ ACTH thấp và nồng độ cortisol cao ngay từ ban đầu và không bị ảnh hưởng khi tiêm CRH. Ở bệnh Cushing lạc chỗ, nồng độ ACTH và cortisol cao ngay từ ban đầu thường không thay đổi khi dùng CRH. Bệnh nhân đã được chụp cộng hưởng từ và phát hiện một khối u tuyến yên dài 0,4 cm và sau đó khối u đã bị loại bỏ bằng phẫu thuật nội soi qua xương bướm. Sau đó, nồng độ ACTH và cortisol đều trở về giá trị bình thường. Bệnh Cushing của bệnh nhân đang thuyên giảm dần và kinh nguyệt đang quay lại, đồng thời, tình trạng thiểu năng sinh dục do tăng adrogen đang cải thiện dần theo thời gian.

Hình 1. Kết quả của test kích thích CRH

Thời gian (phút)

Ở bệnh nhân , nồng độ ACTH tăng 2 lần và nồng độ cortisol tăng 50% sau khi kích thích bằng CRH. Những dấu hiệu này phù hợp với bệnh Cushing. Chú giải : Đường nối các điểm tròn: nồng độ cortisol; đường nối các hình vuông đặc: nồng độ ACTH; đường thẳng chấm: khoảng nồng độ cortisol bình thường; đường thẳng gạch: khoảng nồng độ ACTH bình thường.

Kết luận

Mất kinh thứ phát có thể là dấu hiệu của các bệnh lý tiềm ẩn nghiêm trọng hơn. Do đó, cần phải chẩn đoán đúng nguyên nhân gây bệnh để có thể điều trị cho bệnh nhân một cách hiệu quả. Việc điều trị bệnh Cushing ở bệnh nhân này đã bị trì hoãn do chẩn đoán nhầm, điều này thường xảy ra do bệnh này khá hiếm gặp. Điều quan trọng là bác sỹ cần phải hiểu rõ những tình trạng bệnh lý có biểu hiện giống nhau và các test có liên quan để phân biệt chúng (1,3,7). Chẩn đoán xác định phải dựa trên các xét nghiệm đúng, và ca này đã minh họa rằng cách tiếp cận rõ ràng, theo đúng tuần tự với các xét nghiệm lâm sàng có thể giúp ta đi đến chẩn đoán đúng nhanh và hiệu quả. 

CÁC ĐIỂM CẦN NHỚ

·         Các nguyên nhân phổ biến nhất gây mất kinh thứ phát bao gồm mang thai, suy giáp và tăng prolactin ·         Các xét nghiệm chẩn đoán của mất kinh thứ phát nên được tiến hành theo trình tự thích hợp để làm rõ nguyên nhân và nên bao gồm beta hCG, TSH, prolactin, FSH và LH. ·         Trước khi chẩn đoán xác định PCOS, cần phải loại trừ các nguyên nhân khác gây mất kinh thứ phát trên nền thiểu năng sinh dục tăng androgen như là CAH và hội chứng Cushing ·         Test ức chế bằng dexamethason liều thấp, đo cortisol tự do trong nước tiểu sau 24h và đo nồng độ cortisol trong nước bọt vào ban đêm và các test theo dõi hội chứng Cushing được khuyến cáo bởi Hiệp hội Nội tiết ·         Các test sâu hơn trên bệnh nhân tăng ACTH giúp phân biệt bệnh Cushing với u sinh ACTH lạc chỗ.

THAM KHẢO

1. Roberts-Wilson TK, Spencer JB, Fantz CR. Using an algorithmic approach tosecondary amenorrhea: avoiding diagnostic error. Clin Chim Acta 2013;423:56–61.

2. Trivax B, Azziz R. Diagnosis of polycystic ovary syndrome. Clin ObstetGynecol 2007;50:168–77.

3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-MorrealeHF, Futterweit W, et al. The androgen excess and PCOS society criteria forthe polycystic ovary syndrome: The complete task force report. Fertil Steril2009;91:456–88.

4. Huynh T, McGown I, Cowley D, Nyunt O, Leong GM, Harris M, CotterillAM. The clinical and biochemical spectrum of congenital adrenal hyperplasia secondary to 21-hydroxylase deficiency. Clin Biochem Rev 2009;30:75– 86.

5. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient with possible Cushing’ssyndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3121–31.

6. Aron DC. Cushing’s syndrome: Why is diagnosis so difficult? Rev EndocrMetab Disord 2010;11:105–16.

7. Nieman L, Biller B, Findling J, Newell-Price J, Savage M, Stewart P, MontoriVM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society clinicalpractice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526–40.

8. Kola B, Grossman AB. Dynamic testing in Cushing’s syndrome. Pituitary2008;11:155–62.

9. Deipolyi AR, Hirsch JA, Oklu R. Bilateral inferior petrosal sinus sampling.J Neurointerv Surg 2012;4:215–8.

10. Chrousos GP, Schulte HM, Oldfield EH, Gold PW, Cutler GB Jr, Loriaux DL.The corticotropin-releasing factor stimulation test. An aid in the evaluation of patients with Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1984;310:622– 6.