Hướng dẫn thực hành trong giám sát và quản lý các tác dụng có hại của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Hướng dẫn thực hành trong giám sát và quản lý các tác dụng có hại của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Dora Liu¹, Alexandra Ahmet², Leanne Ward³, Preetha Krishnamoorthy⁴, Efrem D Mandelcorn⁵, Richard Leigh⁵, Jacques P Brown⁶, Albert Cohen⁷ and Harold Kim^8,9,10*

Nguồn: https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1710-1492-9-30

Người dịch: SVD5. Nguyễn Quốc Việt, Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: TS.DS. Võ Thị Hà, Đại học Y Dược Huế

Tóm tắt

Liệu pháp corticoid toàn thân đóng vai trò không  thể thiếu trong điều trị nhiều bệnh lý viêm và miễn dịch , tuy nhiên những tác nhân này đều có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. Loãng xương, ức chế tuyến thượng thận, tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch, hội chứng Cushing, rối loạn tâm thần và ức chế miễn dịch là những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của liệu pháp corticosteroid hệ thống, đặc biệt ở liều cao trong thời gian dài. Bài báo này xem xét toàn bộ những tác dụng phụ này và đưa ra các khuyến cáo thực hành trong phòng chống và quản lý chúng dựa trên các tài liệu hiện có và kinh nghiệm lâm sàng của các tác giả.

Từ khóa: Adverse events, Adrenal suppression, Corticosteroids, Cushing’s syndrome, Hyperglycemia, Glaucoma,Glucocorticoids, Glucocorticoid-induced osteoporosis, Side effects, Systemic

Giới thiệu

Kể từ khi được tìm ra vào những năm 1940, corticosteroid đã trở thành một trong những thuốc điều trị hiệu quả và được sử dụng rộng rãi nhất đối với các bệnh lý viêm và bệnh tự miễn (xem Bảng 1). Chúng được sử dụng như liệu pháp thay thế trong suy tuyến thượng thận (với mức liều sinh lý) cũng như trong điều trị các bệnh da liễu, nhãn khoa, viêm khớp, hô hấp, huyết học và tiêu hóa (gastrointestinal- GI) ở mức liều dược lý. Trong các bệnh lý hô hấp, corticosteroid toàn thân được dùng trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (chronic obstructive pulmonary disease- COPD) và hen nặng không kiểm soát được cũng như các bệnh lý viêm nhu mô phổi như viêm phổi quá mẫn, viêm mạch qua trung gian miễn dịch. Một số ứng dụng quan trọng của nhóm thuốc này được dùng trong hầu hết các lĩnh vực của y học.

Mặc dù có hiệu quả điều trị tốt, tuy nhiên việc sử dụng kéo dài (đường uống hay đường tiêm) các thuốc này có thể gây ra một số biến cố có hại (adverse event- AE) phổ biến bao gồm: loãng xương và gãy xương, ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression-AS), tăng đường huyết và đái tháo đường, bệnh tim mạch (cardiovascular disease- CVD), rối loạn lipid máu, biến cố trên da và tiêu hóa, rối loạn tâm thần và ức chế miễn dịch. Mục tiêu của bài báo này là: tổng kết ngắn gọn đặc điểm và cơ chế tác dụng của corticosteroid toàn thân, bàn luận về các AE phổ biến nhất liên quan tới việc sử dụng kéo dài các thuốc này và đưa ra các khuyến cáo thực hành trong theo dõi bệnh nhân, phòng ngừa và quản lý các AE này.

Đặc điểm và cơ chế tác dụng của corticosteroid

Corticosteroid là các dẫn chất tổng hợp của các hormon steroid tự nhiên được tổng hợp bởi tuyến thượng thận. Giống như các hormon tự nhiên, các dẫn chất này cũng có hoạt tính glucocorticoid (GC) và/hoặc hoạt tính mineralcorticoid (MC). Mineralocorticoid ảnh hưởng lên các hệ vận chuyển ion của tế bào biểu mô ống thận và chủ yếu tác động lên quá trình điều hòa cân bằng muối nước trong cơ thể. Trong khi đó glucocorticoid lại ảnh hưởng chủ yếu lên chuyển hóa đường, chất béo và protein, ngoài ra còn có hoạt tính chống viêm, ức chế miễn dịch, chống phân bào và gây co mạch (Bảng 2) [1].

Phần lớn hoạt tính chống viêm và ức chế miễn dịch của GC là nhờ tương tác trực tiếp hoặc gián tiếp của chúng với thụ thể GC ở trong bào tương, qua đó làm thay đổi quá trình phiên mã của gen bằng cách cảm ứng (transactive) hoặc ức chế  (transrepress) sự phiên mã ở cả tế bào bạch cầu viêm và tế bào cấu trúc như tế bào biểu mô [2-4]. Do đó, tác dụng lâm sàng của GC có được là nhờ sự điều hòa lên sự phiên mã các gen chống viêm (transactivation) hoặc điều hòa xuống các gen gây viêm (transrepression), qua đó ảnh hưởng lên sự tạo thành hàng loạt các protein cytokin và chemokin tiền viêm, các phân tử liên kết tế bào và nhiều enzym chìa khóa khác có liên quan đến sự khởi đầu và duy trì đáp ứng viêm của tế bào chủ [3,5-7].

Bảng 1. Các ứng dụng lâm sàng phổ biến của corticosteroid toàn thân
Lĩnh vực y học	Bệnh lý
Dị ứng và hô hấp	·         Cơn hen cấp từ trung bình đến nặng ·         Đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) ·         Viêm mũi dị ứng ·         Viêm da dị ứng ·         Mề đay/ phù mạch ·         Sốc phản vệ ·         Dị ứng thuốc và thực phẩm ·         Polyp mũi ·         Viêm phổi quá mẫn ·         U hạt (Sarcoidosis) ·         Viêm phổi tăng bạch cầu eosin cấp và mạn tính ·         Bệnh phổi kẽ
Da liễu	·         Bệnh bọng nước tự miễn Pemphigus vulgaris ·         Viêm da tiếp xúc cấp, nặng
Nội tiết*	·         Suy thượng thận ·         Tăng sản thượng thận bẩm sinh
Tiêu hóa	·         Viêm loét đại tràng ·         Bệnh Crohn ·         Viêm gan tự miễn
Huyết học	·         Ung thư hạch bạch huyết/ Bệnh bạch cầu ·         Thiếu máu tan máu ·         Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát
Khớp/Miễn dịch	·         Viêm khớp dạng thấp ·         Lupus ban đỏ hệ thống ·         Đau da cơ do thấp khớp ·         Viêm đa cơ/ viêm da cơ ·         Viêm nút quanh động mạch
Nhãn khoa	·         Viêm màng bồ đào ·         Viêm giác mạc - kết mạc
Khác	·         Đa xơ cứng ·         Cấy ghép cơ quan ·         Hội chứng thận hư ·         Viêm gan mạn tính thời kì hoạt động ·         Phù não
Chú ý: Các ứng dụng của corticosteroid toàn thân không chỉ giới hạn trong danh sách liệt kê ở bảng này. Các thuốc này có thể được sử dụng trong hầu hết các lĩnh vực của y học. *Liều của corticosteroid khi dùng điều trị các bệnh nội tiết thường bằng hoặc gần với liều sinh lý thay vì nằm trong khoảng điều trị.

Bảng 2. Các tác dụng chính của glucocorticoid (GC) [1]
Chống viêm	Ức chế quá trình viêm  thông qua ức chế hoạt động của các chất trung gian gây viêm (transrepression), hoặc bằng cách cảm ứng các chất trung gian chống viêm (transactivation).
Ức chế miễn dịch	Ức chế phản ứng quá mẫn muộn bằng cách tác động trực tiếp lên bạch cầu lympho T.
Chống phân bào	Ức chế tổng hợp ADN và giảm số lượng tế bào biểu bì.
Gây co mạch	Ức chế tác dụng của histamin và các hóa chất trung gian gây giãn mạch khác.
ADN: acid deoxyribonucleoic

Các corticosteroid toàn thân đang được sử dụng tại Canada

Có rất nhiều dẫn chất corticosteroid được thương mại hóa tại Canada. Các tác nhân này khác nhau về hoạt lực, thời gian tác dụng, tỷ lệ hoạt tính mineralocorticoid so với hoạt tính GC, do đó khác nhau về hiệu quả và ứng dụng điều trị (xem bảng 3) [1,8].

Prednison có lẽ là corticosteroid toàn thân được sử dụng rộng rãi nhất. Nhờ có hoạt tính GC cao so với hoạt tính mineralocorticoid nên nó được sử dụng chủ yếu với tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch. Mặc dù khá tương đồng với prednison và prednisolon, methylprednisolon lại có hoạt tính mineralocorticoid yếu hơn nhiều do đó có thể được ưu tiên hơn trong trường hợp cần đặc biệt tránh các tác dụng mineralocorticoid (ví dụ giữ nước) [9]. Dexamethason có hoạt tính mineralcorticoid rất thấp nhưng lại có hiệu lực GC cao và thời gian tác dụng kéo dài hơn prednison và prednisolon. Do hoạt lực mạnh nên nếu điều trị kéo dài với dexamethason có thể gây ra ức chế nghiêm trọng trục vùng dưới đồi - tuyến yên - thượng thận (hypothalamic- pituitary-adrenal axis -HPA), vì lẽ đó dexamethason được dành riêng cho các trường hợp cấp tính, nghiêm trọng và chỉ sử dụng trong thời gian ngắn. Đồng thời, do thời gian tác dụng dài khiến nó không thích hợp với chế độ điều trị cách ngày [9].

Cortison và hydrocortison là các GC có hoạt lực thấp nhất. Do có cả hoạt tính GC lẫn minelarocoticoid, chúng được dùng chủ yếu cho bệnh nhân suy tuyến thượng thận. Fludrocortison có hoạt tính mineralocorticoid mạnh hơn nhiều so với hoạt tính GC, do đó được dùng phổ biến để thay thế aldosteron trong bệnh Addison và tăng sản thượng thận bẩm sinh thể mất muối cổ điển [1,8].

Bảng 3. Đặc điểm, liều tương tương và các chỉ định điều trị của các corticosteroid hệ thống (so sánh tương đối với hydrocortison)
	Liều tương đương xấp xỉ* (mg)		Hoạt tính glucocorticoid tương đối	Hoạt tính mineralocorticoid tương đối		Thời gian tác dụng (giờ)	Chỉ định điều trị chủ yếu
Glucocorticoid
Tác dụng ngắn  Hydrocortison   Cortison	20 25		1 0,8	1 0,8		8-12 8-12	·         Hoạt tính mineralocorticoid tương đối cao nên phù hợp cho suy thượng thận ·         Tương tự hydrocortison
Tác dụng trung bình Prednison Prednisolon Methylprednisolon Triamcinolon	5 5 4 4		4 4 5 5	0,8 0,8 Rất thấp 0		12-36 12-36 12-36 12-36	·         Hoạt tính glucocorticoid cao nên hiệu quả cho điều trị dài ngày các bệnh lý viêm và tự miễn ·         Tương tự prednison ·         Chống viêm/ ức chế miễn dịch ·         Chống viêm/ ức chế miễn dịch
Tác dụng dài  Dexamethason Betamethason	0,75 0,6		30 30	Rất thấp Không đáng kể		36-72 36-72	·         Chống viêm/ ức chế miễn dịch, đặc biệt khi cần tránh tác dụng giữ nước do có hoạt tính mineralocorticoid rất thấp ·         Thường dành riêng cho điều trị ngắn ngày các bệnh lý cấp, nặng do có hiệu lực mạnh và thời gian tác dụng kéo dài ·         Tương tự dexamethason
Mineralocorticoid
Fludrocortison		**	10-15	125-150	12-36		·         Dùng thay thế aldosteron
Bảng được dựa trên NICE, 2012 [1]; Furst và cộng sự, 2012 [8] *Liều tương đương cho đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Hiệu lực tương đối khi tiêm nội nhãn hay tiêm bắp có thể thay đổi đáng kể. **Liều của các glucocorticoid có thể tạo ra tác dụng mineralocorticoid tương đương xấp xỉ 0,1 mg fludrocortison là : prednison hoặc prednisolon 50 mg, or hydrocortison 20 mg.

Liều dùng của corticosteroid và mối liên quan với các tác dụng phụ

Tổng quan một cách chi tiết về liều dùng của corticosteroid nằm ngoài phạm vi của bài báo này do liều dùng cần được cá thể hóa dựa trên đặc điểm dược động học của mỗi chế phẩm, các bệnh lý cần được điều trị, nguy cơ tương tác thuốc với các tác nhân không phải steroid được dùng đồng thời và đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp GC. Trong các bệnh lý không liên quan tới nội tiết, GC thường được kê ở mức liều dược lý (liều điều trị) để ức chế phản ứng viêm. Với các bệnh rối loạn nội tiết thì dùng dùng liều ở hoặc gần với mức liều sinh lý (thay vì liều nằm trong khoảng điều trị).

Độc tính liên quan tới GC dường như có liên quan tới cả liều trung bình và thời gian tích lũy khi dùng GC. Tuy vậy, đối với hầu hết các AE liên quan tới GC, mức liều “ngưỡng” và khoảng thời gian điều trị thích hợp vẫn chưa được xác định [10]. Phần tiếp theo sẽ đưa ra cái nhìn tổng quan về những AE phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng kéo dài các corticosteroid toàn thân.

Các biến cố bất lợi liên quan tới việc sử dụng kéo dài các corticosteroid toàn thân

Ở người lớn

Các AE liên quan tới GC phổ biến nhất được ghi nhận ở người lớn bao gồm: loãng xương và gãy xương, ức chế trục HPA, hội chứng Cushing và tăng cân, tăng đường huyết/đái tháo đường, bệnh lý tim mạch và rối loạn lipid máu, bệnh về cơ, đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp, rối loạn tâm thần, ức chế miễn dịch cũng như các biến cố bất lợi trên da và hệ tiêu hóa.

Loãng xương, gãy xương và hoại tử xương

Người ta đã thấy rằng các GC ban đầu làm kích thích quá trình hủy xương (6-12 tháng đầu điều trị), dẫn tới làm giảm mật độ xương bằng cách ức chế quá trình tạo xương ở tủy xương, làm suy giảm chức năng lẫn vòng đời của nguyên bào xương, đồng thời hoạt hóa sự chết theo chương trình của các nguyên bào xương và tế bào xương trưởng thành [11-13]. Một phân tích meta của trên 80 nghiên cứu ở người trưởng thành đã cho thấy việc sử dụng ≥ 5 mg/ngày prednisolon (hoặc tương đương) có liên quan đến sự suy giảm một cách có ý nghĩa mật độ xương (bone mineral density- BMD) và làm tăng nguy cơ gãy xương trong khoảng thời gian 3-6 tháng điều trị đầu tiên; nguy cơ gãy xương này độc lập với tuổi, giới và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân [14]. Kanis và cộng sự đã điều tra 42.500 đối tượng từ 7 quần thể nghiên cứu thuần tập tiến cứu với tổng cộng 176.000 người - năm theo dõi và thấy rằng việc đã sử dụng hay hiện đang sử dụng các corticosteroid đều làm tăng nguy cơ gãy xương ở cả nam và nữ trưởng thành, bất kể BMD và tiền sử gãy xương trước đó.

Biến cố hoại tử xương phát triển ở khoảng 9-40% bệnh nhân trưởng thành sử dụng GC kéo dài, có thể gặp phải khi sử dụng toàn thân hay qua tiêm vào khớp và ngay cả khi không có tình trạng loãng xương do sử dụng GC [16]. Hoại tử xương cũng đang được báo cáo nhiều hơn ở các trẻ em hoặc thanh thiếu niên mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (acute lymphoblastic leukemia- ALL) và bạch cầu lympho không Hodgkin [17-18].

Mặc dù nguy cơ hoại tử xương dường như tăng lên theo liều và thời gian điều trị, nó vẫn có thể xảy ra ngay ở liều thấp hay khi điều trị trong thời gian ngắn. Sử dụng một lượng lớn rượu, tình trạng tăng đông máu, bệnh hồng cầu hình liềm, phơi nhiễm với phóng xạ và nhiễm HIV cũng là những yếu tố liên quan tới sự phát triển của hoại tử  xương [19].

Một nghiên cứu thực hiện trên 270 người trưởng thành gặp biến cố hoại tử chỏm xương đùi gây ra bởi GC đã chỉ ra tình trạng này thường được chẩn đoán nhầm là đau thắt lưng [20]. Trong nghiên cứu này, chỉ có một bệnh nhân không báo cáo tình trạng đau liên quan tới hoại tử xương. Trong số 269 bệnh nhân có báo cáo triệu chứng, 79% có triệu chứng đau do hoại tử xương trong vòng 3 năm đầu điều trị với GC (trung  vị 18 tháng) [20].

Ức chế tuyến thượng thận

Ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression- AS) liên quan tới sự suy giảm hoặc tổng hợp không đầy đủ cortisol gây ra do sự phơi nhiễm của trục HPA với GC ngoại sinh [21]. Thời gian điều trị và liều của GC không phải là cơ sở đáng tin cậy để dự đoán những bệnh nhân nào sẽ gặp phải tình trạng suy thượng thận [22,23]. AS có thể xuất hiện sau khi phơi nhiễm 5 ngày với GC liều cao [23]. Cần lưu ý rằng sử dụng GC qua đường hô hấp, dùng ngoài hay tiêm vào mắt cũng có thể được hấp thụ toàn thân ở mức độ đủ để gây ức chế thượng thận [24-26].

Các dạng bào chế GC tác dụng kéo dài có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố ức chế thượng thận [27]. Thời điểm sử dụng GC cũng có thể ảnh hưởng lên sự phát triển biến cố AS, trong đó sử dụng vào buổi sáng ít nguy cơ gây ức chế thượng thận hơn so với dùng vào buổi tối [27,28]. Liệu pháp điều trị cách ngày về mặt lý thuyết sẽ ít nguy cơ gây ức chế thượng thận hơn so với sử dụng GC hằng ngày dựa trên đặc điểm sinh lý trục HPA, tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có bằng chứng lâm sàng chắc chắn nào ủng hộ cho liệu pháp này.

Tác dụng sinh lý của cortisol rất đa dạng và đặc biệt quan trọng trong thời gian mắc các stress sinh lý (ví dụ bị ốm hay phẫu thuật). Biểu hiện lâm sàng của AS cũng rất khác nhau, có nhiều dấu hiệu và triệu chứng không đặc hiệu và có thể bị nhầm lẫn sang các triệu chứng của các bệnh gian phát hoặc của chính các bệnh đang được điều trị với GC (xem Bảng 4).

AS thường xảy ra sau khi ngừng đột ngột liệu pháp GC [29]. Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng nào về cách giảm liều các GC. Giảm liều từ từ thường là một phần trong quá trình điều trị để làm giảm nguy cơ tái phát, do đó các nghiên cứu so sánh với nguy cơ AS khi không giảm liều từ từ GC sẽ rất khó để thực hiện. Một nghiên cứu trên các bệnh nhân viêm khớp  đã cho thấy tốc độ giảm liều steroid không ảnh hưởng đến sự phục hồi của trục HPA [30]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân trong nghiên cứu đã được giảm liều từ từ để tránh tái phát và đều đang dùng mức liều “gần” sinh lý tại thời điểm nghiên cứu. Ở một nghiên cứu khác trên trẻ em mắc ALL, việc giảm liều từ từ trước khi ngùng thuốc không giải quyết được hoàn toàn  nguy cơ ức chế thượng thận [31]. Mặc dù còn thiếu những bằng chứng ủng hộ nhưng nhiều cơ sở y tế vẫn áp dụng chế độ giảm liều theo kinh nghiệm dựa trên thực tế rằng AS thường xảy ra sau khi ngừng GC đột ngột.

Hội chứng Cushing và tăng cân

Điều trị kéo dài với corticosteroid thường gây ra tình trạng tăng cân và tái phân bố mỡ, dẫn đến các dấu hiệu của hội chứng Cushing (béo phì ở vùng trung tâm, tích lũy mô mỡ ở mặt [ví dụ “mặt trăng tròn”] và bướu mỡ ở giữa cổ và hai vai [bướu trâu]). Một khảo sát trên 2.167 người sử dụng GC kéo dài (liều prednison tương đương trung bình = 16 ±14 mg/ ngày trong ≥ 60 ngày) cho thấy tăng cân là AE được tự báo cáo nhiều nhất (70%) [32]. Một phân tích của bốn thử nghiệm tiến cứu sử dụng GC ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy sử dụng 5-10 mg/ngày prednison hoặc tương đương trong vòng > 2 năm làm tăng từ 4-8 % trọng lượng cơ thể trung bình [10].

Triệu chứng Cushing có thể xuất hiện ngay trong vòng hai tháng đầu điều trị với GC, và nguy cơ các biến chứng này dường như độc lập với cả liều lẫn thời gian điều trị. Một nghiên cứu đánh giá tỷ lệ hiện mắc triệu chứng Cushing ở 88 bệnh nhân bắt đầu sử dụng liệu pháp corticosteroid hệ thống (liều khởi đầu hằng ngày ≥ 20 mg prednison hoặc tương đương) tìm ra rằng tỷ suất mới mắc tích lũy của biến cố này là 61% trong 3 tháng và 70% trong 12 tháng [33]. Nguy cơ biến cố cao hơn ở các bệnh nhân trẻ tuổi, những người có chỉ số khối cơ thể (body mass index- BMI) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu cao hơn và những người có mức tiêu thụ calo ban đầu cao hơn (> 30 kcal/kg/ngày). Một nghiên cứu khác cho thấy rằng tỷ suất mắc triệu chứng Cushing tăng tuyến tính theo liều: 4,3%, 15,8% và 24,6%  lần lượt ở bệnh nhân  dùng < 5 mg/ngày, 5–7,5 mg/ngày và  >7,5 mg/ngày của prednison (hoặc tương đương) [34].

Bảng 4. Dấu hiệu và triệu chứng của ức chế thượng thận và suy thượng thận cấp
Ức chế thượng thận	·         Suy nhược/ Mệt mỏi ·         Khó chịu ·         Buồn nôn ·         Nôn ·         Tiêu chảy ·         Đau bụng ·         Nhức đầu (thường vào buổi sáng) ·         Sốt ·         Kém ăn/ sụt cân ·         Đau cơ ·         Đau khớp ·         Triệu chứng trên tâm thần kinh ·         Chậm tăng trưởng ở trẻ em ·         Chậm tăng cân ở trẻ em
Suy thượng thận cấp	·         Tăng huyết áp ·         Giảm nhận thức ·         Hôn mê ·         Hạ đường huyết không rõ nguyên nhân ·         Hạ natri máu ·         Co giật ·         Bất tỉnh

Tăng đường huyết và đái tháo đường

Sử dụng corticosteroid ngoại sinh có liên quan tới tăng đường huyết và mức liều cao làm tăng mức độ kháng insulin ở bệnh nhân đã mắc hoặc mới khởi phát đái tháo đường. Ảnh hưởng của GC lên mức đường huyết có thể được phát hiện ngay trong vài giờ phơi nhiễm với steroid [35] và dường như độc lập với liều. Một nghiên cứu dựa trên quần thể gồm trên 11.000 bệnh nhân  thấy rằng nguy cơ tăng đường huyết tăng lên đáng kể khi tăng liều sử dụng GC hàng ngày, tỷ số chênh (OR) là 1,77; 3,02; 5,82 và 10,34 lần lượt với các mức liều 1–39 mg/ngày, 40–79 mg/ngày, 80–119 mg/ngày và ≥120 mg/ngày của hydrocortison hoặc tương đương [36]. GC dường như cũng có ảnh hưởng lên mức đường huyết sau ăn mạnh hơn so với lúc đói [37].

Mục tiêu đường huyết và chiến lược quản lý đối với bệnh nhân tăng đường huyết/đái tháo đường do GC nhìn chung tương tự như ở bệnh nhân đã mắc sẵn bệnh tiểu đường hay bệnh nhân không dung nạp glucose và không điều trị với GC [38,39] (xem mục Tăng đường huyết/ Đái tháo đường ở phần Khuyết cáo thực hành trong giám sát, phòng ngừa và quản lý các AE do liệu pháp corticosteroid toàn thân). Nhìn chung, tăng đường huyết do GC sẽ được cải thiện khi giảm liều và thường biến mất sau khi ngừng thuốc mặc dù một số bệnh nhân có thể tiến triển thành đái tháo đường mạn tính.

Đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp

Nguy cơ đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp đều tăng lên khi sử dụng GG và nguy cơ này phụ thuộc liều. Sử dụng GC có mối liên quan đặc trưng với nguy cơ phát triển đục thủy tinh thể dưới vỏ (posterior subcapsular cataracts - PSCC) [40], ngược lại với đục thủy tinh thể kiểu cườm lõi hay cườm vỏ. PSCC có xu hướng nguy hiểm hơn và do vậy thông thường đòi hỏi các can thiệp ngoại khoa hay phẫu thuật thay thế hơn so với các loại đục thủy tinh thể khác.

Có sự khác biệt giữa các cá thể về tính nhạy cảm với PSCC và nguy cơ mắc biến cố thay đổi theo từng cá thể. Thời gian khởi phát là ít nhất 1 năm với mức liều ≥ 10 mg/ngày prednison đường uống (hoặc tương đương). Mặc dù PSCC thường gặp ở các bệnh nhân điều trị với GC toàn thân hoặc thỉnh thoảng ở một số bệnh nhân dùng corticosteroid qua đường hô hấp (inhaled corticosteroids-IC) [41] nhưng nó xảy ra phổ biến hơn khi điều trị tại chỗ (ví dụ nhỏ mắt, dùng thuốc quanh hốc mắt hay võng mạc).

Tăng nhãn áp là biến chứng nguy hiểm hơn khi sử dụng GC, có thể làm tăng áp lực nội nhãn không gây đau, dẫn tới giảm tầm nhìn, biến đổi đĩa thị và tổn thương thần kinh thị giác. Tăng nhãn áp thường được giải quyết trong vài tuần sau khi ngừng điều trị với GC nhưng những hậu quả trên thần kinh thị giác thường không thể hồi phục.

Một số nhóm bệnh nhân nhất định có nguy cơ cao hơn gặp tình trạng tăng nhãn áp và glaucom khi dùng GC toàn thân. Tăng nhãn áp và mất thị trường do glaucom được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng GC toàn thân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc glaucom góc mở, tiểu đường, cận thị lũy tiến hoặc bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp) [42]. Để làm giảm nguy cơ glaucom do sử dụng GC cần phải sàng lọc bệnh nhân theo các yếu tố nguy cơ. Tất cả bệnh nhân sử dụng GC toàn thân trong thời gian dài và có tiền sử dương tính với các yếu tố nguy cơ gây glaucom cần được kiểm tra mắt toàn diện bởi bác sĩ nhãn khoa (xem phần  Kiểm tra mắt).

Bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch (central serous choriotinopathy – CSCR) cũng có liên quan tới việc sử dụng GC toàn thân. Tình trạng này có liên quan tới sự tạo thành các chất lỏng dưới võng mạc ở khu vực điểm vàng và dẫn đến chia cắt võng mạc với các tế bào cảm quang của nó, kết quả là nhìn mờ ở trung tâm và giảm thị lực. Do vậy, GC nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân  có tiền sử CSCR [43].

Biến cố bất lợi trên da

Corticosteroid gây teo da, mỏng da, dễ rạn da, ban xuất huyết hay vân đỏ trên da. Mỏng da và ban xuất huyết thường hồi phục khi ngừng thuốc nhưng vân đỏ trên da lại không hồi phục.

Ban xuất huyết nhìn chung ảnh hưởng lên những khu vực tiếp xúc với ánh nắng mặt trời của lưng bàn tay và cánh tay cũng như ở cổ, mặt, chân, và thường không đi kèm với sưng có thể sờ thấy được [44,45]. Vân đỏ trên da xuất hiện ở đùi, mông vai và bụng.

Chậm lành vết thương là một tác dụng phụ phổ biến và khá nghiêm trọng của các GC toàn thân. Corticosteroid làm chậm quá trình lành vết thương tự nhiên bằng cách ức chế sự xâm nhập của bạch cầu và đại thực bào, giảm tổng hợp collagen và quá trình lành của vết thương, giảm biểu hiện yếu tố tăng trưởng keratin sau chấn thương ở da [44]. Một số tác nhân tại chỗ hay toàn thân có thể giúp khắc phục ảnh hưởng của corticosteroid lên da, bao gồm yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng chuyển hóa beta, yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu và tetrachlorodecaoxygen [45].

Biến cố trên hệ tiêu hóa

GC có liên quan với nguy cơ cao hơn gặp phải một số biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tiêu hóa bao gồm viêm dạ dày, loét và thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, rối loạn tiêu hóa, đầy bụng và loét thực quản. Mặc dù quan niệm phổ biến rằng steroid làm tăng nguy cơ loét tiêu hóa tuy nhiên các phân tích meta lớn của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa việc sử dụng GC và biến cố loét tiêu hóa [46,47]. Các bằng chứng gần đây chỉ ra rằng nguy cơ loét tiêu hóa khi sử dụng đơn độc corticosteroid là thấp nhưng tăng lên một cách đáng kể khi dùng kết hợp với các thuốc chống viêm không steroid (non- steroidal anti- inflammatory drugs- NSAID) [48]. Một phân tích meta cho thấy nguy cơ gặp biến cố trên tiêu hóa tăng lên gần 4 lần  ở các bệnh nhân sử dụng GC đồng thời với NSAID so với nhóm không dùng cùng NSAID [49]. Messer và cộng sự cũng tìm ra rằng nguy cơ biến cố trên tiêu hóa tăng lên 4 lần khi sử dụng đồng thời NSAID và GC so với chỉ sử dụng 1 trong 2 thuốc [50].

Viêm tụy cấp cũng đã được báo cáo là một tác dụng có hại của GC. Một nghiên cứu bệnh - chứng dựa trên một quần thể ở Thụy Điển đã mô tả nguy cơ tăng lên của viêm tụy cấp sau khi phơi nhiễm với GC [51]. Tỷ số chênh OR đối với việc phát triển viêm tụy cấp là 1,53 (khoảng tin cậy CI 95% ; 1,27-1,84) ở nhóm sử dụng GC so với nhóm không dùng GC, nguy cơ viêm tụy cấp cao nhất trong vòng 4-14 ngày sau khi bắt đầu điều trị [51]. Tuy nhiên, các bằng chứng khác chỉ ra rằng các quá trình bệnh lý khác đang được điều trị với GC (đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống- systemic lupus erythematosus (SLE)) có nhiều khả năng là nguyên nhân gây ra viêm tụy cấp hơn so với việc sử dụng GC [52].

Bệnh tim mạch và rối loạn lipid máu

Việc sử dụng GC có liên quan tới các AE làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, bao gồm tăng huyết áp, tăng đường huyết, béo phì. Một nghiên cứu dựa trên quần thể so sánh 68.781 người sử dụng GC với 82.202 người không sử dụng đã tìm ra rằng tỷ suất gặp biến cố trên tim mạch cao hơn một cách có ý nghĩa ở mức liều cao hơn ( ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương) so với nhóm không dùng GC (nguy cơ tương đối hiệu chỉnh RR 2,56; 95% CI; 2,18-2,99), nguy cơ biến cố tim mạch không tăng lên ở bệnh nhân sử dụng < 7,5 mg/ngày prednison [53]. Một nghiên cứu bệnh-chứng hồi cứu khác cho thấy việc đang sử dụng GC có liên quan đến nguy cơ cao hơn đáng kể mắc suy tim (OR hiệu chỉnh 2,66; 95% CI; 2,46-2,87) và thiếu máu cục bộ cơ tim (OR 1,20; 95% CI; 1,11-1,29) nhưng không liên quan tới nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ hay cơn thiếu máu não thoáng qua (transient ischemic attack- TIA). Nguy cơ tim mạch tăng lên theo liều và cao hơn ở nhóm đang sử dụng so với nhóm đã sử dụng [54].

Các nghiên cứu dựa trên quần thể thực hiện ở Bắc Âu cũng ghi nhận nguy cơ tăng lên của rung nhĩ 
(atrial fibrillation- AF) mới khởi phát và cuồng động tâm nhĩ khi sử dụng GC [55,56]. Trong các nghiên cứu này, nguy cơ AF tăng lên đáng kể ở nhóm đang hoặc mới sử dụng (tức trong vòng 1 tháng) GC ở mức liều cao hoặc trong thời gian dài.

Các biến cố nghiên trọng trên tim mạch, bao gồm loạn nhịp và đột tử cũng đã được báo cáo khi sử dụng GC tấn công theo đường tĩnh mạch (pulse therapy). Tuy nhiên các biến cố này rất hiếm gặp và xảy ra chủ yếu ở các bệnh nhân mắc bệnh tim hoăc thận [57]. Mặc dù quy kết các AE này là do việc sử dụng GC hay do các bệnh lý của bệnh  nhân còn chưa rõ ràng nhưng nhiều chuyên gia đã khuyến cáo cần theo dõi tim mạch thường xuyên ở các bệnh nhân có bệnh tim hoặc thận đang sử dụng liệu pháp GC tấn công đường tĩnh mạch. Nên cân nhắc thời gian truyền kéo dài hơn (2-3 h) nếu bệnh nhân có nguy cơ cao gặp biến cố tim mạch [58].

Kết quả từ các nghiên cứu về mối liên quan giữa việc sử dụng GC với rối loạn lipid máu vẫn còn đang tranh cãi. Trong khi các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cho thấy các mức liều > 10 mg/ngày prednison hoặc tương đương có liên quan với tăng lipid máu [59,60] thì một số thử nghiệm khác thực hiện trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp lại tìm ra rằng sử dụng prednison (20mg/ngày giảm dần liều xuống 5 mg/ngày trong 3 tháng) không có ảnh hưởng bất lợi nào trên lipid máu sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ [61]. Trong thực tế,  một nghiên cứu điều tra dữ liệu trên 15.004 đối tượng trong “Khảo sát kiểm tra dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia lần thứ ba” lại cho thấy rằng việc sử dụng GC có thể tác động tích cực lên lipid máu ở những người trên 60 tuổi [62]. Mặc dù đang còn nhiều tranh cãi, việc theo dõi thường xuyên các chỉ số mỡ máu (cũng như các yếu tố nguy cơ tim mạch khác) vẫn được khuyến cáo ở các bệnh  nhân dùng GC liều cao và trong thời gian dài (xem phần Nguy cơ tim mạch và rối loạn lipid máu).

Bệnh về cơ

Corticosteroid có ảnh hưởng trực tiếp lên quá trình dị hóa của cơ xương và có thể làm giảm tổng hợp protein cơ và dị hóa protein, kết quả là gây ra yếu cơ. Bệnh về cơ nhìn chung phát triển sau vài tuần đến vài tháng sử dụng GC. Tuy nhiên chưa quan sát thấy bệnh nhân với các triệu chứng điển hình như yếu các cơ gần thân mình, suy mòn ở cả chi trên và chi dưới, đau cơ, nhược cơ [58,63].

Mặc dù có vài sự khác biệt về liều và thời gian dùng thuốc trước khi khởi phát bệnh về cơ nhưng bệnh nhân điều trị ≥ 10 mg/ngày với prednison hoặc tương đương có nguy cơ cao hơn gặp phải biến cố này [64]. Đồng thời liều GC sử dụng càng cao thời gian khởi phát bệnh về cơ càng nhanh.

Do chưa có một phép kiểm tra giúp chẩn đoán xác định bệnh cơ do GC nên phải sử dụng phương pháp chẩn đoán loại trừ. Triệu chứng về cơ bản được cải thiện sau 3 đến 4 tuần giảm liều thuốc và thường được giải quyết sau khi ngừng hẳn thuốc [64]. Các bằng chứng cũng cho thấy các bài tập sức bền có thể giảm bớt tình trạng suy mòn cơ bắp do GC [65].

Bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng (critical illness myopathy- CIM) cũng có thể phát triển ở các bệnh nhân dùng liều cao GC đường tiêm tĩnh mạch và các thuốc giãn cơ. Tình trạng này đặc trưng bởi yếu nghiêm trọng các cơ gần và xa thân mình và thường phát triển sau một vài ngày. Mặc dù có thể hồi phục nhưng bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng có thể phải yêu cầu nhập khoa hồi sức cấp cứu (intensive care unit- ICU) và kéo dài thời gian nằm viện, dẫn tới hoại tử cơ nặng và thậm chí tử vong [58,63,66]. Nên ngừng điều trị hoặc giảm dần liều càng sớm càng tốt cũng như quản lý chặt chẽ các bệnh mắc kèm.

Rối loạn tâm thần và nhận thức

Sử dụng GC có thể gây ra các tình trạng rối loạn tâm thần và nhận thức khác nhau, bao gồm suy giảm trí nhớ, lo âu, sợ hãi, hưng cảm nhẹ, mất ngủ, cáu gắt, hôn mê, rối loạn cảm xúc thậm chí tâm thần. Các AE này có thể xuất hiện ngay 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị với corticosteroid và dường như phụ thuộc liều và thời gian dùng thuốc [67,68]. Tiền sử gia đình trầm cảm hay nghiện rượu được ghi nhận là yếu tố nguy cơ dẫn đến rối loạn cảm xúc liên quan tới GC [69]. Các cá thể khi điều trị ngắn hạn với GC có biểu hiện bệnh lý tâm thần kinh phổ biến nhất là hưng cảm, trong khi những người điều trị dài hạn thường có các triệu chứng trầm cảm [68,70-71].

Liệu pháp GC cũng có thể liên quan tới rối loạn giấc ngủ và ác mộng [72], nguy cơ các biến cố này có thể giảm đi khi điều chỉnh thời điểm dùng thuốc (ví dụ dùng liều đơn vào buổi sáng) và/ hoặc dùng thêm các thuốc an thần vào buổi tối.

Suy giảm trí nhớ quy nạp và trí nhớ sinh hoạt cũng được báo cáo với liệu pháp GC, các biến cố này phụ thuộc liều và thường xảy ra trong suốt những tuần điều trị đầu tiên [73]. Sự mất một phần trí nhớ quy nạp cũng được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị với prednison 5- 40 mg/ngày trong ít nhất 1 năm [74]. Các bệnh nhân lớn tuổi nhạy cảm hơn với sự suy giảm trí nhớ khi điều trị trong thời gian ngắn hơn.

Bệnh tâm thần gây ra bởi GC thường chỉ xảy ra ở liều cao ( > 20 mg prednison hoặc tương đương) trong thời gian dài [75]. Ở các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, nồng độ albumin huyết thanh thấp có thể giúp dự đoán nguy cơ rối loạn tâm thần do GC [76]. Các thuốc chống loạn thần có thể được sử dụng để điều trị ở các bệnh nhân có triệu chứng rối loạn tâm thần mạn tính [63].

Hầu hết bệnh nhân có phản ứng rối loạn tâm thần do corticosteroid thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng điều trị. Lithi cũng có hiệu quả cả trong phòng ngừa và quản lý các rối loạn cảm xúc liên quan tới GC [77].

Ức chế miễn dịch

Cơ chế ức chế hệ thống miễn dịch và giảm viêm của GC có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng hơn. Một phân tích meta của 71 thử nghiệm lâm sàng trên 2.000 bệnh nhân được sử dụng ngẫu nhiên GC toàn thân cho thấy tỷ suất chung gặp phải biến chứng nhiễm trùng cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân dùng corticosteroid toàn thân so với nhóm chứng (RR 1,6; 95% CI; 1,3-1,9; P < 0,001). Tuy nhiên tỷ suất này không tăng ở nhóm bệnh nhân dùng < 10mg/ ngày hoặc liều tích lũy < 700 mg prednison [78].

Bên cạnh liều của GC, các yếu tố khác ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm trùng bao gồm: tình trạng bệnh lý, tuổi và việc sử dụng đồng thời các liệu pháp ức chế miễn dịch hay liệu pháp sinh học khác [48,49]. Một nghiên cứu so sánh nguy cơ nhiễm trùng khi sử dụng các liệu pháp sinh học với khi dùng các thuốc chống viêm khớp cổ điển không sinh học (non-biological disease-modifying antirheumatic drugs- DMART) ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã tìm thấy rằng việc sử dụng GC tại thời điểm nền (bắt đầu nghiên cứu) là yếu tố nguy cơ có liên quan mạnh nhất với các nhiễm trùng nghiêm trọng [80].

Bệnh nhân sử dụng GC dường như đặc biệt nhạy cảm với các bệnh nấm xâm lấn và virus, điều này đặc biệt đúng ở các bệnh nhân cấy ghép tủy xương [45]. Bệnh nhân lớn tuổi và những người có tình trạng chức năng kém hơn có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn. Cần lưu ý rằng rất khó để phát hiện sớm nhiễm trùng ở bệnh nhân sử dụng GC [48]. Người sử dụng GC có thể không biểu hiện sớm các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng như ở những người không sử dụng GC, do sự ức chế giải phóng các cytokin và làm giảm các đáp ứng viêm và sốt.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Các AE liên quan sử dụng GC quan sát thấy ở người trưởng thành cũng có thể gặp ở đối tượng trẻ em và thanh thiếu niên, bao gồm loãng xương, tăng đường huyết, hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận. Tuy nhiên có một tác dụng phụ đặc trưng ở trẻ em đó là ức chế tăng trưởng.

Ức chế tăng trưởng

Sử dụng GC đường uống ở trẻ mắc hen hoặc hội chứng thận hư có thể dẫn đến tình trạng chậm phát triển và dậy thì muộn ở trẻ [81-85]. Một số bằng chứng chỉ ra rằng chiều cao tối đa có thể bị hạn chế ở trẻ có tiền sử sử dụng GC [81,86]. Lai và cộng sự đã báo cáo dữ liệu về tăng trưởng của 224 trẻ em mắc bệnh xơ nang tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng sử dụng prednison cách ngày (1 hoặc 2 mg/kg cơ thể), so sánh với nhóm sử dụng giả dược [86]. Các đối tượng bắt đầu sử dụng prednison ở mức tuổi trung bình là 9,5 tuổi (6-14 tuổi) và ngừng điều trị ở tuổi trung bình là 12,9 và 13,8 tuổi tương ứng với các mức liều cao và thấp, sự tăng trưởng được theo dõi trong vòng 6-7 năm sau khi đã ngừng dùng prednison.Tại thời điểm ngừng theo dõi, có 152 bệnh nhân (68%) lớn hơn 18 tuổi. Chiều cao trung bình sau 18 tuổi thấp hơn đáng kể ở trẻ nam có tiền sử dùng prednison liều cao hoặc liều thấp so với nhóm dùng giả dược. Kể cả khi các thông số tình trạng hô hấp được kiểm soát thì vẫn cho thấy mối liên quan mạnh mẽ giữa việc sử dụng prednison và sự ức chế tăng trưởng chiều cao. Không có sự ức chế tăng trưởng rõ ràng nào được ghi nhận trên đối tượng trẻ nữ.

Cần phải lưu ý rằng mặc dù ức chể tăng trưởng có thể là một tác dụng phụ độc lập của liệu pháp GC nhưng nó cũng có thể là một dấu hiệu của tình trạng ức chế thượng thận AS.

Ức chế thượng thận

Ức chế thượng thận AS là nguyên nhân thường gặp nhất của suy thượng thận ở trẻ em. Tỷ lệ suy thượng thận cấp hoặc tử vong liên quan tới AS còn chưa biết rõ, tuy nhiên, suy thượng thận có liên quan tới tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm bệnh nhân nhi, do đó cần nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nhận thức về tình trạng này [29]. Cũng như ở người trưởng thành, triệu chứng của AS thường không đặc hiệu, do đó có thể không được nhận thức cho tới khi bệnh nhân phải trải qua một stress sinh lý nào đó (ốm, phẫu thuật hay chấn thương) mà có thể dẫn tới suy thượng thận cấp. Trẻ em bị suy thượng thận cấp thứ phát do AS có thể biểu hiện các triệu chứng như tăng huyết áp, sốc, giảm nhận thức, hôn mê, hạ đường huyết bất thường, co giật hoặc thậm chí tử vong (xem Bảng 4) [87-91].

Một vài trường hợp AS nhi khoa đã được báo cáo trong y văn, bao gồm suy thượng thận cấp ở trẻ mà yêu cầu phải nhập viện và nằm kéo dài ở phòng hồi sức tích cực ICU [92,93]. Theo hiểu biết của chúng tôi, vẫn chưa có nghiên cứu trên quần thể nào được công bố liên quan tới tần suất của ức chế thượng thận AS có triệu chứng khi sử dụng GC toàn thân. Tuy nhiên, các kết quả tạm thời từ một cuộc khảo sát trên toàn quốc về mối liên quan giữa AS với sử dụng GC dưới bất kỳ dạng nào trên đối tượng nhi khoa ở Canada trong thời gian 2 năm đã báo cáo 44 ca AS có triệu chứng, 6 ca trong số đó có triệu chứng của suy thượng thận cấp [90]. Một phân tích meta gần đây về AS ở trẻ được điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL) đã tìm thấy những bằng chứng về mặt sinh hóa của AS ngay sau khi ngừng điều trị với GC trên xấp xỉ 189 bệnh nhân [93]. AS được giải quyết trong vòng vài tuần ở phần lớn các trường hợp mặc dù một số đối tượng phải mất tới 34 tuần mới hồi phục.

Mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra rằng sử dụng GC liều cao hoặc trong thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố AS nhưng những phát hiện này chưa hoàn toàn nhất quán giữa các thử nghiệm lâm sàng [30,93-96]. Ngay cả liều dược lý tương đối thấp của GC cũng đã cao hơn nhiều so với mức liều sinh lý, vì vậy làm tăng nguy cơ ức chế thượng thận. Ví dụ, liều tiêu chuẩn của prednison trong điều trị hội chứng thận hư ở trẻ em là 2 mg/kg/ngày. Khi quy đổi sang đơn vị liều/m², mức liều này xấp xỉ 20 lần mức liều GC sinh lý, các liệu pháp điều trị tương đương cũng có nguy cơ cao gây biến cố AS. Hiện nay, Hiệp hội Nội tiết nhi khoa đã khuyến cáo nên theo dõi dấu hiệu của AS ở tất cả trẻ em điều trị với GC ở trên mức liều sinh lý ( > 8-12 mg/m²/ ngày của hydrocortison hoặc tương đương) trong vòng > 2 tuần [29].

Tăng đường huyết và đái tháo đường

Phần lớn các trường hợp đái tháo đường do thuốc ở trẻ em đều có liên quan tới việc sử dụng GC. Tăng đường huyết và đái tháo đường do steroid đã được ghi nhận ở các bênh nhân cấy ghép cơ quan, trẻ mắc ALL và những bệnh nhân đang điều trị hội chứng thận hư [97,98]. Cũng đã có một số báo cáo về tình trạng tiểu đường nhiễm toan ceton trong số các đối tượng này [97,98].

Hiện nay mới chỉ có các dữ liệu rất hạn chế mô tả các yếu tố nguy cơ gây tăng đường huyết và đái tháo đường thứ phát do sử dụng GC ở đối tượng nhi khoa. Mặc dù béo phì đã được xem như là một yếu tố nguy cơ, một nghiên cứu hồi cứu tại Canada trên đối tượng trẻ em dưới 18 tuổi lại chỉ ra rằng so với những trẻ mắc đái tháo đường typ 2 khác, những trẻ mắc đái tháo đường do GC có ít đối tượng bị béo phì hay các bệnh mắc kèm liên quan tới béo phì (ví dụ rối loạn lipid máu, cao huyết áp và tăng nồng độ alanin aminotransferase) hoặc có tiền sử gia đình mắc tiểu đường typ 2 hơn [97]. Do đó, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2 điển hình có thể không thực sự đầy đủ để phát hiện các trẻ em có nguy cơ phát triển tăng đường huyết, đái tháo đường do steroid.

Hội chứng Cushing

Liệu pháp GC cho đến nay được xem là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing ở trẻ em. Các biểu hiện lâm sàng ở đối tượng nhi khoa cũng tương tự như ở người lớn, bao gồm béo ở phần thân mình, tăng huyết áp, thay đổi về da. Tuy nhiên ở trẻ em còn có thể quan sát thấy tình trạng chậm phát triển [99]. Trẻ em có các triệu chứng của hội chứng Cushing do sử dụng GC có nguy cơ cao hơn bị ức chế tuyến thượng thận AS. Do đó, nên đánh giá chức năng trục HPA trước khi ngừng điều trị với GC ở trẻ có các dấu hiệu Cushing [88,89].

Loãng xương

Có khá nhiều nghiên cứu đã báo cáo sự suy giảm mật độ xương ở trẻ em sử dụng GC đường uống [100-107]. Van Staa và cộng sự đã điều tra các dữ liệu y khoa của các bác sỹ nội khoa ở Anh để ước tính tỷ suất mới mắc gãy xương ở trẻ em từ 4-17 tuổi sử dụng steroid đường uống (n = 37.562) và trẻ sử dụng corticosteroid không phải đường toàn thân (n= 345.748) [108]. Nguy cơ gãy xương tăng lên ở trẻ nhận được từ 4 đợt điều trị với GC đường uống trở lên (OR hiệu chỉnh = 1,32; 95% CI; 1,03-1,69). Trong các loại gãy xương, nguy cơ gãy xương cánh tay cao gấp đôi ở các trẻ này (OR hiệu chỉnh = 2,17; 95% CI; 1,01-4,67). Trẻ em đã ngừng điều trị với GC đường uống có nguy cơ tương đương với các trẻ em ở nhóm chứng [108].

Gãy xương cột sống là một biểu hiện còn chưa được nhận thức của tình trạng loãng xương ở trẻ em, một phần vì nó thường không có triệu chứng (ngay cả mức trung bình hoặc nặng) [109-112]. Tương tự ở người lớn, gãy xương cột sống ở trẻ em do sử dụng GC được ghi nhận nhiều nhất ở vùng giữa ngực và mối nối ngực-thắt lưng [109-112]. Gần đây người ta thấy rằng ở các trẻ em mắc viêm khớp được điều trị với GC  thì có 7%  hiện mắc gãy xương cột sống trong khoảng thời gian bắt đầu sử dụng GC và 6 % mới mắc gãy xương cột sống có triệu chứng trong thời gian 1 năm [110,111]. Trẻ em mắc viêm khớp và mới mắc gãy xương cột sống trong vòng 12 tháng được điều trị với corticosteroid nhiều gấp 2 lần và có chỉ số BMI và điểm BMD Z-score xương sống cao hơn [111]. Các nghiên cứu này có vai trò quan trọng giúp chúng ta hiểu rõ hơn về tình trạng loãng xương với biểu hiện là gãy xương cột sống ở trẻ em sử dụng steroid.

Khuyến cáo thực hành trong giám sát, phòng ngừa và quản lý các biến cố có hại do corticosteroid toàn thân

Đánh giá và theo dõi

Trước khi bắt đầu một liệu trình điều trị dài hạn với corticosteroid toàn thân cần kiểm tra toàn diện sức khỏe và tiền sử nhằm đánh giá các yếu tố nguy cơ hoặc các bệnh lý đã có trước đó mà có thể trở nên nghiêm trọng hơn khi sử dụng GC, như đái tháo đường hay rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch, bệnh lý tiêu hóa, rối loạn cảm xúc hay loãng xương. Tối thiểu cần phải tiến hành đo trọng lượng, chiều cao cơ thể, BMD, huyết áp cùng với các xét nghiệm cận lâm sàng như công thức máu (complete blood count- CBC), giá trị đường huyết và các chỉ số mỡ máu (Bảng 5). Ở trẻ em, tình trạng dinh dưỡng và dậy thì cần được kiểm tra.

Các triệu chứng của việc phơi nhiễm với nhiễm trùng nghiêm trọng cần được đánh giá do corticosteroid chống chỉ định với bệnh nhân mắc các nhiễm trùng toàn thân chưa được điều trị. Bệnh nhân không có tiền sử mắc thủy đậu cần tránh tiếp xúc với bệnh nhân thủy đậu hay zona và cần gặp cán bộ y tế ngay để được tư vấn khi có tiếp xúc [1]. Việc sử dụng đồng thời các thuốc khác cần được xem xét trước khi bắt đấu điều trị do cần tránh một số tương tác thuốc nghiêm trọng giữa GC với một số nhóm thuốc [1,8] (xem Bảng 6). Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần được hỏi về khả năng mang thai do việc sử dụng GC trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hở hàm ếch ở trẻ, mặc dù nguy cơ tuyệt đối là thấp [48].

Các thông số được đề cập ở trên nên được giám sát thường xuyên. Các khuyến cáo cụ thể để đánh giá và theo dõi BMD, nguy cơ gãy xương, tiểu đường, nguy cơ tim mạch và rối loạn mỡ máu, AS, sự tăng trưởng và các biến cố nhãn khoa được đưa ra ở các phần bên dưới.

BMD và nguy cơ gãy xương ở người lớn

Các tác giả khuyến cáo nên đo chiều cao hàng năm và hỏi về các biến cố gãy xương do yếu xương ở người lớn sử dụng GC. Đánh giá BMD tại thời điểm nền (trước khi điều trị) và sau 1 năm sử dụng GC ở người lớn sử dụng prednison  ≥ 5 mg/ngày (hoặc tương đương) trong vòng hơn 3 tháng cũng nên được tiến hành. Nếu BMD ổn định sau 1 năm theo dõi và nguy cơ gãy xương là thấp, các đánh giá BMD tiếp theo nên được tiến hành mỗi 2-3 năm (Bảng 5). Tuy nhiên, nếu mật độ xương giảm xuống sau 1 năm đầu tiên theo dõi, cần đánh giá lại hằng năm BMD và nguy cơ gãy xương. Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều đề nghị nên sử dụng bộ công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương (Fracture Risk Assessment Tool -FRAX) của tổ chức y tế thế giới (World Health Organization- WHO) nhằm xác định xem bệnh nhân nào nên được khởi đầu với liệu pháp bằng thuốc để phòng tránh nguy cơ gãy xương [113-117]. Tuy nhiên, cần chú ý rằng FRAX không có sự phân biệt khi đánh giá nguy cơ ở đối tượng đã dùng hay hiện đang dùng GC hay giữa các mức liều khác nhau. Các chuyên gia khuyến cáo điều chỉnh nguy cơ FRAX theo liều GC [118] (xem Bảng 7). Với mức liều cao (≥ 7,5 mg/ngày của prednisolon hoặc tương đương), nguy cơ gãy xương háng tăng thêm ~20% và nguy cơ gãy xương do loãng xương tăng thêm ~15%, phụ thuộc vào tuổi. Với mức liều trung bình (2,5- 7,5 mg/ngày) có thể sử dụng giá trị FRAX không hiệu chỉnh, còn với mức liều thấp ( < 2,5 mg/ngày prednisolon hoặc tương đương) thì xác suất gãy xương chính  giảm xuống gần 20%, tùy thuộc vào tuổi.

Chụp X-quang cột sống một bên cũng được khuyến cáo ở người ≥ 65 tuổi để đánh giá nguy cơ gãy xương cột sống.

BMD và nguy cơ gãy xương ở trẻ em

Ở người lớn, đánh giá BMD một lần có thể giúp dự đoán nguy cơ gãy xương do tình trạng loãng xương liên quan tới tuổi. Tuy nhiên trẻ em có loãng xương do GC, mối liên quan này chưa hoàn toàn rõ ràng. Do đó, các chuyên gia khuyến cáo nên đánh giá BMD liên tục đối với trẻ có nguy cơ cũng như ở trẻ có biểu hiện chậm phát triển [119]. Do kết quả BMD cần được phiên giải cẩn thận liên quan tới tuổi, giới, chiều cao và cân nặng của trẻ cũng như tình trạng bệnh lý cần điều trị với GC, vì vậy việc đánh giá tình trạng của xương và sự thay đổi trong BMD bởi một chuyên gia nên được khuyến cáo. Đồng thời, nên đánh giá một cách toàn diện tình trạng của xương bên cạnh chỉ số BMD nhằm phát hiện các yếu tố nguy cơ cũng như các triệu chứng sớm của loãng xương ở đối tượng trẻ em sử dụng GC dài ngày. Theo đó, việc theo dõi tình trạng xương ở trẻ sử dụng GC kéo dài sẽ bao gồm việc đánh giá lượng calci và vitamin D, đau lưng, khả năng hoạt động thể chất và các yếu nguy cơ liên quan đến sự tích tụ khoáng của các xương suy yếu hay mất xương (ví dụ như viêm mạn tính và hội chứng khiếm dụng). Cân nhắc việc chụp X-quang cột sống ở trẻ có nguy cơ và có tiền sử gãy xương cột sống, đau lưng, phơi nhiễm với GC ( > 3 tháng), có bệnh lý viêm khó kiểm soát, suy giảm đáng kể chức năng vận động hoặc có sự sụt giảm điểm BMD Z-score cột sống  trong quá trình theo dõi (xem Bảng 5).

Bảng 5. Đánh giá và giám sát bệnh nhân sử dụng corticosteroid toàn thân kéo dài
Đánh giá ban đầu	Sinh lý: ·         Cân nặng ·         Chiều cao ·         BMI ·         Huyết áp	Xét nghiệm: ·         CBC ·         Glucose (FPG, A1C, 2-h OGTT hay PG bất kỳ) ·         Lipid (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, TG, ± apo B) ·         BMD
Theo dõi tiếp theo	Tình trạng của xương (người lớn): ·         Đo cân nặng hàng năm và hỏi về biến cố gãy xương do yếu xương ·         BMD sau khi dùng GC 1 năm: → Nếu ổn định: đánh giá sau mỗi 2-3 năm → Nếu giảm: đánh giá hàng năm ·         Chụp X-quang cột sống một bên ở người ≥ 65 tuổi để kiểm tra biến cố gãy xương cột sống: ·         Ước tính nguy cơ gãy xương bằng công cụ FRAX → Truy cập tại: http://www.sheffield.ac.uk/FRAX ·         Cân nhắc hỏi ý kiến bác sĩ nội tiết/ xương khớp khi có nguy cơ cao gãy xương và/hoặc BMD giảm
	Tình trạng xương (trẻ em): ·         Kiểm tra BMD cột sống  chụp X-quang cột sống 1 bên tại thời điểm nền đối với trẻ điều trị ≥ 3 tháng với GC ·         Lặp lại theo chu kỳ (thường là hằng năm) nếu có yếu tố nguy cơ rõ ràng: → Vẫn tiếp tục điều trị với GC           → Chấn thương gãy xương chi dưới                                → Đau lưng → Điểm BMD Z-score cột sống hoặc BMC giảm → Chậm tăng trưởng → Triệu chứng Cushing ·         Hỏi ý kiến chuyên gia về xương nhi khoa nếu có dấu hiệu yếu xương (chấn thương gãy xương chi dưới hay gãy xương sống) hoặc điểm BMD Z-score giảm
	Chức năng trục HPA (xem Bảng 8)
	Tăng trưởng (trẻ em và thanh thiếu niên) ·         Theo dõi mỗi 6 tháng và vẽ đường cong tăng trưởng ·         Nếu tốc độ tăng trưởng không đầy đủ cần đánh giá thêm bởi bác sĩ nội tiết nhi khoa
	Rối loạn lipid máu và nguy cơ tim mạch (người lớn) ·         Kiểm tra mỡ máu sau khi bắt đầu điều trị 1 tháng, sau đó mỗi 6-12 tháng ·         Đánh giá nguy cơ tim mạch 10 năm sử dụng FRS: → Truy cập tại: https://www.cvdriskchecksecure.com/FraminghamRiskScore.aspx
	Tăng đường huyết/ đái tháo đường: ·         Sàng lọc các triệu chứng đái tháo đường cổ điểm mỗi lần thăm khám : tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân ·         Theo dõi các thông số đường huyết: → Ít nhất 48 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc ·         Ở trẻ em cần giám sát FPG hằng năm → Giám sát OGTT hàng năm nếu trẻ béo phì hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ mắc đái tháo đường
	Kiểm tra nhãn khoa: ·         Kiểm tra hàng năm bởi bác sĩ nhãn khoa → Kiểm tra sớm hơn nếu có triệu chứng đục thủy tinh thể ·         Đánh giá sớm áp lực nội nhãn nếu: → Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có glaucom góc mở → Đái tháo đường → Cận thị lũy tiến → Bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp)
BMI (body mass index): chỉ số khối cơ thể, BMC (bone mineral content): khối lượng khoáng của xương, BMD (bone mineral density): mật độ khoáng xương, CBC (complete blood count): xét nghiệm công thức máu, FPG (fasting plasma glucose): đường huyết lúc đói, A1C (glycated hemoglobin): hemoglobin liên kết đường A1C, PG (plasma glucose): đường huyết, LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp, HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao, TC (total cholesterol): choleserol toàn phần, TG: triglyceride, apo B: apolipoprotein B, FRAX (Fracture Risk Assessment Tool): Công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương , FRS (Framingham Risk Score): Điểm nguy cơ Framingham, OGTT (oral glucose tolerance test): xét nghiệm dung nạp glucose đường uống.

Bảng 6. Tương tác thuốc chính của GC toàn thân
Nhóm thuốc tương tác	Hậu quả	Khuyến cáo/ Nhận xét
Chống động kinh (ví dụ carbamazepin, phenobarbital, phenyltoin)	·         ↓mức phơi nhiễm và hiệu quả của GC, có thể xảy ra nhiều tuần sau khi ngừng dùng các thuốc chống động kinh	·         Theo dõi chặt chẽ các kết quả điều trị khi dùng đồng thời ·         Có thể phải hiệu chỉnh liều GC
Chống đông (ví dụ wafarin)	·         Có thể ↑tác dụng chống đông của wafarin và ↑nguy cơ xuất huyết tiêu hóa	·         Theo dõi chặt chẽ INR ·         Có thể hiệu chỉnh liều wafarin trong vòng 3-7 ngày đầu dùng GC
Kháng nấm (ví dụ itraconazol, ketoconazol)	·         ↑mức phơi nhiễm và độc tính của GC	·         Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC khi dùng đồng thời (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giữ nước) ·         Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon )
Chống đái tháo đường	·         Sử dụng GC có thể gây mất kiểm soát đường huyết và làm mất tác dụng của thuốc chống đái tháo đường	·         Tăng tần suất kiểm tra BG khi bắt đầu sử dụng GC ·         Điều chỉnh liệu pháp chống đái tháo đường dựa trên kết quả BG
Kháng sinh (macrolid) (ví dụ clarithromycin)	·         ↑mức phơi nhiễm và độc tính của GC	·         Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC khi dùng đồng thời (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giữ nước) ·         Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon )
Kháng virus (ví dụ atazanavir, indinavvir, ritonavir, saquinavir)	·         ↑mức phơi nhiễm và độc tính của GC ·         Dexamethason có thể làm tăng nồng độ của indinavir và saquinavir	·         Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC khi dùng đồng thời (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giữ nước) ·         Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon ) ·         Theo dõi hiệu quả điều trị của indinavir và saquinavir khi bệnh nhân dùng cùng dexamethson
Chống nhiễm trùng (ví dụ efavirenz, nevirapin, rifampicin)	·         ↓mức phơi nhiễm và hiệu quả của GC, có thể xảy ra nhiều tuần sau khi ngừng dùng các thuốc chống nhiễm trùng	·         Theo dõi chặt chẽ kết quả điều trị, đặc biệt các bệnh nhân cấy ghép cơ quan ·         ↑ liều GC cho phù hợp
Lợi tiểu thải kali (ví dụ furosemid, HCTZ)	·         GC có thể làm tăng tác dụng thải kali của các thuốc này	·         Theo dõi mức kali để xác định xem có cần thay đổi liệu pháp lợi niệu và/ hoặc bổ sung kali hay không
Vaccin sống	·         Chủng ngừa với vaccin sống khi đang sử dụng GC với mức liều gây ức chế miễn dịch (prednisolon 40 mg/ngày [hoặc tương đương] trong > 7 ngày) có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung và nhiễm trùng đe dọa tính mạng	·         Không tiêm phòng vaccin sống trong vòng ít nhất 3 tháng sau khi ngừng dùng GC liều cao
NSAID	·         Có thể ↑nguy cơ loét tiêu hóa khi dùng đồng thời với corticosteroid	·         Cân nhắc sử dụng PPI nếu bệnh nhân có nguy cơ bị loét tiêu hóa
GC: glucocorticoid, INR (international normalized ratio): tỉ số bình thường hóa quốc tế, BG (blood glucose) : đường huyết, GI (gastrointestinal) : hệ tiêu hóa, HCTZ :hydrochlorothiazid, PPI (proton pump inhibitor) : chất ức chế bơm proton, NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) : thuốc chống viêm không steroid.

Hoại tử xương (ở người lớn và trẻ em)

Việc phát hiện sớm và can thiệp đúng đắn có thể ngăn chặn hoặc làm chậm sự tiến triển của hoại tử  xương và nhu cầu phải thay khớp. Do đó những bệnh nhân sử dụng GC liều cao hoặc kéo dài nên được kiểm tra tình trạng đau khớp và mức độ giảm khả năng di động trong mỗi lần thăm khám [58]. Cân nhắc việc chụp cộng hưởng từ ở người lớn hoặc trẻ em có các dấu hiệu hay triệu chứng này [16].

Bảng 7. Phần trăm hiệu chỉnh nguy cơ gãy xương háng và nguy cơ gãy xương do loãng xương 10 năm theo tuổi dựa trên mức liều GC
Liều prednisolon tương đương (mg/ngày)	Tuổi (năm)
	40        50        60       70       80        90       Mọi lứa tuổi
Gãy xương háng   Thấp < 2,5   Trung bình* 2,5- 7,5   Cao ≥ 7,5	-40     -40       -40       -30     -30      -30         -35 +25     +25     +25      +20   +10      +10        +20
Gãy xương do loãng xương    Thấp < 2,5   Trung bình* 2,5- 7,5   Cao ≥ 7,5	-20     -20        -20      -15     -20      -20          -20 +20    +20      +15      +15   +10      +10         +15
Dựa theo Kanis và cộng sự, 2011 [118] *Không hiệu chỉnh

Ức chế thượng thận (AS)

Các cán bộ y tế cần nhận thức rõ về nguy cơ AS ở những bệnh nhân sử dụng GC ở trên mức liều sinh lý. Nguy cơ AS thấp hơn ở bệnh nhân sử dụng GC ít hơn 1 tuần [120]. Tuy nhiên, cũng như khi điều trị kéo dài với GC, các đợt điều trị ngắn ngày với GC ở mức liều cao cũng có thể gây ra ức chế thượng thận. Dựa trên các bằng chứng hiện có, các chuyên gia khuyến cáo các bác sĩ cần nhận thức được nguy cơ AS ở các bệnh nhân sử dụng GC với mức cao hơn liều sinh lý trong thời gian > 2 tuần, các bệnh nhân trải qua các đợt điều trị khác nhau của steroid đường uống với thời gian phơi nhiễm tổng cộng > 3 tuần trong vòng 6 tháng gần nhất, hoặc những bệnh nhân có triệu chứng AS (kể cả chậm phát triển ở trẻ em) (xem Bảng 8) [91].

Nếu nghi ngờ có AS, xét nghiệm sinh hóa đối với trục HPA nên được xem xét sau khi giảm liều GC tới mức sinh lý. Nhờ tính thuận tiện và thực tiễn, xét nghiệm cortisol lần đầu vào buổi sáng được khuyến cáo thực hiện nhằm sàng lọc bước đầu những bệnh nhân có nguy cơ AS. Xét nghiệm được thực hiện lúc 8 giờ sáng hoặc sớm hơn do nồng độ cortisol lúc này là cao nhất và sẽ giảm thấp hơn trong cả ngày theo nhịp sinh học bình thường, nên ngừng cả liều GC vào buổi sáng và tối trước khi xét nghiệm (xem Bảng 8) [91]. Nếu nồng độ cortisol 8 giờ sáng thấp hơn khoảng tham chiếu thường quy của phòng thí nghiệm, có thể đang có tình trạng AS và cần tiếp tục ngừng sử dụng GC cho tới khi chỉ số này trở về bình thường. Cần chú ý rằng độ đặc hiệu của xét nghiệm cortisol lần đầu buổi sáng đạt gần 100% nếu sử dụng khoảng giới hạn tham chiếu thấp (< 85-112 nmol/L), tuy nhiên độ nhạy của phép thử lại khá thấp (~60%) [121]. Do đó, một giá trị nồng độ cortisol bình thường cũng không thể loại trừ được sự có mặt của tình trạng ức chế thượng thận. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng của AS và cần được kiểm tra thêm, nên tham khảo ý kiến của bác sĩ nội tiết. Các bác sĩ cũng cần lưu ý rằng liệu pháp estrogen ngoại sinh cũng có thể làm tăng nồng độ cortisol huyết thanh do nó cạnh tranh với cortisol để liên kết với globulin. Vì vậy, không thể áp dụng những giá trị ngưỡng tương tự để chẩn đoán AS trong trường hợp bệnh nhân có sử dụng estrogen.

Xét nghiệm dung nạp insulin (insulin tolerance test- ITT) là xét nghiệm có ý nghĩa quyết định trong đánh giá chức năng trục HPA, nhưng việc thực hiện rất phức tạp và có nhiều rủi ro cho bệnh nhân vì insulin được sử dụng để gây hạ đường huyết. ITT chống chỉ định với trẻ em do hạ đường huyết có thể gây ra các nguy cơ trên não. Do đó trong trường hợp kết quả nồng độ cortisol buổi sáng bình thường nhưng có các triệu chứng của AS, xét nghiệm kích thích hormon kích thích vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone- ACTH)  liều thấp nên được thực hiện để chẩn đoán xác định do nó có độ nhạy và đặc hiệu cao với AS [122-124]. Xét nghiệm này bao gồm việc tiêm tĩnh mạch 1 µg cosyntropin và đo nồng độ cortisol trước và sau khi tiêm để đánh giá chức năng trục HPA. Nồng độ cortisol thường sẽ đạt đỉnh trong vòng 20-30 phút sau khi tiêm cosyntropin, do đó, nên tiến hành đo ở các thời điểm 15-20 phút và 30 phút [124]. Nhiều quy trình còn yêu cầu đo nồng độ cortisol tại thời điểm 60 phút. Nồng độ cortisol đỉnh < 500 nmol/L được chẩn đoán là AS, với độ đặc hiệu và độ nhạy đều xấp xỉ 90% [122-124] (lưu ý ở trẻ sơ sinh cần áp dụng ngưỡng cortisol đỉnh thấp hơn).

Bảng 8. Các khuyến cáo sàng lọc tình trạng ức chế thượng thận

Khi nào cần sàng lọc? ·         Bệnh nhân sử dụng corticosteroid trong vòng:  > 2 tuần liên tục hoặc tổng thời gian dùng thuốc tích lũy > 3 tuần trong vòng 6 tháng   gần nhất ·         Bệnh nhân có triệu chứng điển hình của AS: -Suy nhược/ mệt mỏi, khó chịu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, nhức đầu (thường vào buổi sáng), tăng cân chậm và/hoặc tăng trưởng chậm ở trẻ em, đau cơ, đau khớp, triệu chứng trên tâm thần kinh, hạ huyết áp*, hạ đường huyết*

Sàng lọc như thế nào? ·         Đo nồng độ cortisol buổi sáng‡ -          Giảm liều GC xuống mức sinh lý trước khi xét nghiệm -          Không dùng GC đường uống vào buổi tối và sáng trước xét nghiệm† -          Phải xét nghiệm xong trước 8 giờ sáng -          Không yêu cầu nhịn đói ·         Nếu cortisol buổi sáng bình thường nhung bệnh nhân có triệu chứng AS, cần thực hiện xét nghiệm kích thích ACTH liều thấp‡ để chẩn đoán xác định -          1 µg cosyntropin, đo nồng độ cortisol tại các thời điểm 0,15-20 và 30 phút** -          Cortisol đỉnh < 500 nmol/L = AS (peak > 500 nmol/L là bình thường)

Khi nào được coi là có AS? ·         Cortisol buổi sáng < 85 nmol/L = chẩn đoán có AS ·         Cortisol buổi sáng < giá trị bình thường phòng thí nghiệm = có thể có AS, hỏi ý kiến bác sỹ nội tiết để có chẩn đoán xác định

Dựa theo Ahmet và cộng sự, 2011 [91] AS (adrenal supression) : ức chế tuyến thượng thận, ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích tuyến thượng thận, GC: glucocorticoid. *Những triệu chứng của suy thượng thận cấp cần điều trị khẩn cấp  †Bệnh nhân cần chuyển sang dùng hydrocortison trước khi thực hiện xét nghiệm này. Nếu bệnh nhân sử dụng GC có thời gian bán thải dài hơn (ví dụ dexamethason) thì mức cortisol buổi sáng sẽ tiếp tục bị ức chế do tác dụng của thuốc vẫn còn sau 24 sử dụng. **Tốt nhất nên ngừng GC trước khi xét nghiệm để tránh việc tiếp tục ức chế trục HPA hay kết quả nồng độ cortisol tăng lên do phép thử phát hiện nhầm cả GC. Nếu bệnh nhân có nguy cơ cao suy thượng thận cấp ngay cả khi không dùng GC, có thể sử dụng dexamethason. Dexamethason có thể gây ức chế mức cortisol ban đầu nhưng mức cortisol kích thích bởi ACTH sẽ phản ánh đúng khả năng sản xuất cortisol nội sinh do dexamethason không có phản ứng chéo trong xét nghiệm cortisol. ‡ Liệu pháp estrogen ngoại sinh có thể làm tăng nồng độ cortisol huyết thanh do đó kết quả sẽ không đáng tin cậy nếu bệnh nhân cũng đang sử dụng estrogen.

Tăng trưởng ở trẻ em

Với trẻ em sử dụng GC nên theo dõi sự tăng trưởng mỗi 6 tháng (lý tưởng là bằng phép đo stadiometry) và các thông số nên được biểu diễn thành một đường cong tăng trưởng thích hợp (Bảng 5). Nếu sau 6 tháng tốc độ tăng trưởng không đầy đủ, bác sĩ nên xem xét mọi nguyên nhân có thể bao gồm cả AS cũng như hỏi ý kiến của một bác sĩ nội tiết [91]. Cần phải loại trừ cả nguyên nhân suy dinh dưỡng dẫn tới chậm phát triển [9,119].

Nguy cơ tim mạch và rối loạn lipid máu

Hiện nay chưa có hướng dẫn dựa trên bằng chứng nào về việc giám sát nguy cơ tim mạch và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân sử dung corticosteroid. Các tác giả đề nghị đánh giá các chỉ số mỡ máu trước khi điều trị, 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị và sau đó mỗi 6-12 tháng (Bảng 5). Nguy cơ tim mạch 10 năm cũng nên được đánh giá sử dụng điểm nguy cơ Framingham (Framingham Risk Score- FRS) (https://www.cvdriskchecksecure.com/FraminghamRiskScore.aspx), mục tiêu và phương pháp điều trị cũng nên dựa trên điểm FRS (xem Bảng 9 về các khuyến cáo của Hiệp hội tim mạch Canada) [125].

Tăng đường huyết/ đái tháo đường

Tất cả các bệnh nhân cần được giáo dục về các triệu chứng và dấu hiệu kinh điển của tăng đường huyết (tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân không rõ lý do) để có thể tự phát hiện đái tháo đường do GC nếu xuất hiện triệu chứng. Ở người lớn, khuyến cáo theo dõi các chỉ số: hemoglobin liên kết đường (A1C), đường máu lúc đói (FPG), đường máu 2 giờ (2-h PG) sau khi sử dụng xét nghiệm dung nạp 75 glucose đường uống [OGTT] hoặc đường máu bất kỳ (bất kể thời điểm nào trong ngày không quan tâm đến khoảng thời gian kể từ bữa ăn gần nhất) (Bảng 5), mặc dù đường máu lúc đói FPG, đường máu bất kì có thể ít nhạy hơn trong chẩn đoán đái tháo đường. Nếu đường máu hoặc A1C bất thường ở thời điểm nền (trước dùng thuốc) thì nên tiến hành theo dõi thêm đường huyết tại nhà.

Giám sát glucose máu cần được lặp lại sau khi bắt đầu điều trị với GC. Nếu bệnh nhân sử dụng prednisolon thì nên theo dõi đường huyết trong vòng 8 giờ của liều đầu tiên (ví dụ vào buổi chiều nếu dùng prednisolon 1 lần/ngày vào buổi sáng) [37]. Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Canada (Canadian Diabetes Association-CDA) năm 2013 khuyến cáo nên giám sát các thông số đường huyết trong ít nhất 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị với GC, bất kể bệnh nhân có mắc đái tháo đường hay không [38]. Đối với bệnh nhân sau cấy ghép cơ quan nên theo dõi đường huyết hàng tuần trong vòng 4 tuần sau cấy ghép và tiếp tục kiểm tra đường huyết tại các thời điểm 3 và 6 tháng sau cấy ghép, sau đó sẽ tiến hành theo dõi hàng năm [126]. Chẩn đoán xác định có đái tháo đường khi A1C ≥ 6,5 % ( ở người lớn), đường máu đói FPG ≥ 7,0 mmol/L, đường máu 2 giờ ≥ 11,1 mmol/L, đường máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L và bệnh nhân có các triệu chứng của đái tháo đường cổ điển [38].

Do chưa có các hướng dẫn cho việc sàng lọc đái tháo đường do GC ở trẻ em, các tác giả khuyến cáo các bác sĩ cần xác định nguy cơ tăng đường huyết của trẻ sử dụng GC kéo dài ở trên mức liều sinh lý và tối thiểu cần sàng lọc qua các triệu chứng đái tháo đường cổ điển [98]. Cân nhắc việc theo dõi hằng năm giá trị đường máu đói FPG.

Ở trẻ em có các triệu chứng định hướng chẩn đoán đái tháo đường cần tiến hành đo đường máu đói FPG. Nếu FPG không nằm ở ngưỡng chẩn đoán, tiếp tục xem xét giá trị đường máu 2 giờ qua xét nghiệm OGTT. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường ở trẻ em tương tự ở người lớn [38]. Trẻ em có nguy cơ cao hơn tăng đường huyết và đái tháo đường như bệnh nhân cấy ghép cơ quan, béo phì, mắc ALL hay hội chứng thận hư cần được theo dõi các thông số đường huyết thường xuyên hơn. Xét nghiệm OGTT hằng năm được khuyến cáo ở trẻ rất béo và/ hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ đái thao đường typ 2 do xét nghiệm này có xác suất phát hiện cao hơn.

Bảng 9. Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Canada trong phòng ngừa bệnh tim mạch và quản lý rối loạn lipid máu: ngưỡng và mục tiêu điều trị dựa trên điểm nguy cơ Framingham FRS
Mức nguy cơ	Bắt đầu điều trị nếu:	Mục tiêu LDL-C ban đầu	Mục tiêu thay thế
Cao FRS ≥ 20%	Cân nhắc điều trị đối với mọi trường hợp	·         ≤ 2mmol/L hoặc ·         ≥ 50% ↓LDL-C	·         Apo B ≤ 0,8 g/L ·         Non HDL- C ≤ 2,6 mmol/L
Trung bình FRS = 10-19%	·         LDL- C ≥ 3,5 mmol/L ·         Nếu LDL < 3,5 mmol/L, cân nhắc điều trị khi: → Apo B ≥ 1,2 g/L → Non HDL- C ≥ 4,3 mmol/L	·         ≤ 2mmol/L hoặc ·         ≥ 50% ↓LDL-C	·         Apo B ≤ 0,8 g/L ·         Non HDL- C ≤ 2,6 mmol/L
Thấp FRS < 10%	·         LDL- C ≥ 5,0 mmol/L ·         Tăng cholesterol máu mang tính gia đình	·         ≥ 50% ↓LDL-C
Dựa theo Anderson và cộng sự, 2013 [125] FRS (Framingham risk score): điểm nguy cơ Framingham, HDL-C (high density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao, LDL-C (low density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp, apo B: apolipoprotein B, Non HDL-C: lipoprotein cholesterol không phải tỷ trọng cao.

Kiểm tra nhãn khoa

Bệnh nhân sử dụng corticosteroid toàn thân với mức liều từ thấp đến trung bình trong thời gian hơn 6-12 tháng nên được kiểm tra hàng năm với bác sĩ nhãn khoa (Bảng 5). Việc kiểm tra sớm hơn cần thực hiện với bệnh nhân có triệu chứng đục thủy tinh thể (nhìn mờ), tuy nhiên nhìn chung đây không phải là một tình trạng nghiêm trọng cần điều trị ngay. Những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển glaucom do GC, ví dụ những người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc glaucom góc mở, đái tháo đường, cận thị lũy tiến hay bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp) cần được theo dõi sớm hơn áp lực nội nhãn (glaucom).

Chiến lược trong phòng ngừa và quản lý các biến cố bất lợi do GC

Chiến lược chung

Để giảm thiểu việc gặp phải các AE do GC nên sử dụng GC ở mức liều thấp nhất có hiệu quả trong khoảng thời gian tối thiểu để đạt được mục tiêu điều trị (Bảng 10). Nếu có thể, cân nhắc chế độ liều 1 lần/ngày, dùng vào buổi sáng và hoặc theo chế độ cách ngày hay gián đoạn. Bất kỳ bệnh mắc kèm nào có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố bất lợi do GC đều cần được điều trị trước khi bắt đầu sử dụng corticosteroid, bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh tiếp xúc với người đang bị bệnh nhiễm trùng, ví dụ thủy đậu, zona, sởi. Bệnh nhân nên mang theo thẻ điều trị với steroid và đeo thẻ nhận dạng y tế, rèn luyện thói quen sống lành mạnh để làm giảm thiểu nguy cơ tăng cân quá mức khi sử dụng GC, chẳng hạn như tham gia thường xuyên các hoạt động rèn luyện thể lực, tuân thủ chế độ ăn lành mạnh, ít calo.

Cuối cùng, nếu có thể nên cân nhắc việc sử dụng các chế phẩm không steroid. Ví dụ như ở các bệnh nhân hen nặng, việc sử dụng kháng thể đơn dòng kháng IgE, omalizumab, đã cho thấy có thể làm giảm các cơn hen cấp cần điều trị với corticosteroid đồng thời cải thiện triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống [127]. Hiện nay, omalizumab được chỉ định riêng cho các bệnh nhân hen khó kiểm soát, có tiền sử dị ứng và triệu chứng hen không được kiểm soát kể cả khi dùng liệu pháp corticosteroid đường hít (inhaled corticosteroids- ICS) [128].

Các khuyến cáo cụ thể

Loãng xương (ở người lớn)

Có khá nhiều các hướng dẫn điều trị được công bố đề cập đến việc phòng ngừa và điều trị loãng xương do GC ở người lớn [113-117, 129-131]. Theo Hiệp hội Khớp học của Mỹ (American College of Rheumatology-  ACR), người trưởng thành có nguy cơ gãy xương từ thấp đến trung bình (nguy cơ gãy xương do loãng xương 10 năm < 20%) phơi nhiễm ≥ 7,5 mg/ ngày prednisolon hoặc tương đương trong vòng ≥ 3 tháng nên được điều trị bằng thuốc (xem Bảng 11). Tất cả các bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao (nguy cơ gãy xương do loãng xương 10 năm > 20%) nên được điều trị bằng thuốc bất kể họ có đang sử dụng GC hay không [115].

Phần lớn các hướng dẫn điều trị và bằng chứng đều khuyến khích việc sử dụng biphosphonat và teriparatid như là thuốc điều trị đầu tay cho loãng xương ở người lớn do GC. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biphosphonat (alendronat, risedronat và acid zoledronic) có hiệu quả trong phòng chống và điều trị mất xương do GC [132-138], mặc dù hiệu lực lâu dài đối với gãy xương còn chưa được chứng minh đầy đủ [132]. Teriparatid có hiệu quả trong cải thiện mật độ xương BMD và làm giảm nguy cơ gãy xương cột sống ở bệnh nhân loãng xương do GC [139-141]. Khuyến cáo của ACR về việc sử dụng teriparatid và biphosphonat được trình bày trong bảng 11 [115].

Mặc dù các thuốc khác như calcitonin, raloxifen và denosumab cũng có thể có vai trò nhất định trong quản lý loãng xương do GC ở người lớn nhưng hiện nay chúng không được xem là lựa chọn đầu tay. Calcitonin có khả năng phòng ngừa mất xương ở cột sống thắt lưng khi sử dụng GC nhưng không có tác dụng phòng ngừa đối với cổ xương đùi cũng như không làm giảm được nguy cơ gãy xương [142]. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency- EMA) mới đây vừa hoàn thành một đánh giá nguy cơ-lợi ích của các thuốc chứa calcitonin và đưa ra kết luận rằng có bằng chứng cho thấy có một nguy cơ ung thư tăng lên, dù nhỏ (0,7-2,4%) khi sử dụng kéo dài tác nhân này [143]. Chính vì nguy cơ này và sự thiếu hiệu quả trong làm giảm nguy cơ gãy xương mà calcitonin không được khuyến cáo như là liệu pháp điều trị đầu tay cho loãng xương do GC ở người lớn. Tuy nhiên nó cũng có thể được sử dụng trong trường hợp bệnh nhân chống chỉ định với biphosphonat hoặc không dung nạp biphosphonat đường uống hay tiêm tĩnh mạch. Do có tác dụng giảm đau, calcitonin cũng có thể được dùng cho các bệnh nhân đau do gãy xương cấp.

Một nghiên cứu trên các phụ nữ mãn kinh sử dụng ≤ 10 mg/ngày prednison (hoặc tương đương) trong vòng ≥ 6 tháng cho thấy việc sử dụng raloxifen trong vòng 1 năm giúp cải thiện BMD của xương cột sống, toàn bộ xương háng (trừ cổ xương đùi) [114]. Tuy vậy việc khái quát hóa các kết quả này gặp khó khăn do quần thể nghiên cứu chủ yếu nằm ở châu Á và không bao gồm những bệnh nhân sử dụng GC liều cao. Hơn nữa, là một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc, việc sử dụng raloxifen để phòng ngừa và điều trị loãng xương bị hạn chế ở đối tượng phụ nữ mãn kinh.

Nghiên cứu trên động vật cho thấy denosumab giúp phòng chống mất xương do steroid và cải thiện độ chắc khỏe của xương [145]. Thử nghiệm lâm sàng pha 2 cũng cho thấy denosumab giúp cải thiện mật độ xương cột sống thắt lưng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với corticosteroid và biphosphonat [146]. Thử nghiệm lâm sàng FREEDOM pha 3 cho thấy denosumab có liên quan với sự tăng lên nhẹ nguy cơ viêm mô tế bào [147], mặc dù thử nghiệm mở rộng thêm 2 năm lại cho thấy không có nguy cơ tăng thêm khi điều trị dài ngày [148].

Bên cạnh việc dùng thuốc, các hướng dẫn điều trị hiện nay đối với loãng xương do GC ở người lớn còn khuyến nghị các biện pháp phòng ngừa như ngừng hút thuốc lá, hạn chế sử dụng rượu, rèn luyện các bài tập chịu tải trọng và tăng cường sức mạnh, đánh giá nguy cơ ngã đồng thời bổ sung calci và vitamin D [113-117, 129-131]. Các điều tra viên Cochrane đã xem xét các dữ liệu hiện có về việc sử dụng calci và vitamin D ở bệnh nhân được điều trị với GC và thấy rằng việc bổ sung giúp chống lại sự mất xương ở cột sống thắt lưng và cánh tay nhưng không có hiệu quả trên BMD ở cổ xương đùi hay biến cố gãy xương [149]. Người trưởng thành sử dụng GC liều cao nên dùng 1200 mg/ ngày calci nguyên tố (được chia liều) và 800-2000 IU/ngày vitamin D [113-117].

Bảng 10. Chiến lược chung cho phòng ngừa các biến cố có hại do GC

·         Điều trị các bệnh mắc kèm trước đó mà có thể làm tăng nguy cơ gặp AE khi sử dụng GC

·         Sử dụng GC với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất để đạt được mục tiêu điều trị

·         Sử dụng liều đơn 1 lần/ngày (dùng vào buổi sáng) nếu có thể

·         Cân nhắc chế độ điều trị cách ngày hay gián đoạn nếu có thể

·         Nếu có thể nên sử dụng các chế phẩm không steroid (ví dụ omalizumab trong điều trị hen nặng, azathioprin/cyclophosphamid trong viêm mạch, methotrexat trong viêm khớp dạng thấp)

·         Khuyến cáo bệnh nhân nên: §  Mang theo thẻ điều trị steroid §  Tìm kiếm chăm sóc y tế nếu có dấu hiệu thay đổi tâm trạng hay hành vi §  Tránh tiếp xúc với người mắc bệnh nhiễm trùng như zona, thủy đậu, sởi (trừ khi đã được miễn dịch) §  Không ngừng GC đột ngột nếu không có sự cho phép của bác sĩ §  Rèn luyện lối sống lành mạnh để hạn chế tối đa nguy cơ tăng cân hay các AE khác: -          Chế độ ăn lành mạnh, đủ dinh dưỡng, cung cấp đầy đủ calci -          Ngừng hút thuốc -          Hạn chế sử dụng rượu bia -          Tích cực tập luyện thể chất

·         Theo dõi thường xuyên dấu hiệu và triệu chứng của các AE

GC: glucocorticoid, AE (adverse event): biến cố bất lợi

Bảng 11. Khuyến cáo sử dụng thuốc của Hiệp hội Khớp học Mỹ (ACR) trong phòng ngừa và quản lý loãng xương do GC ở người lớn* [115]
Phu nữ đã mãn kinh và nam giới ≥ 50 tuổi bắt đầu liệu pháp GC ≥ 3 tháng hoặc đang dùng GC ≥ 3 tháng
Nguy cơ thấp (nguy cơ gãy xương 10 năm < 10%)	·         Liều GC < 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương: → liệu pháp không dùng thuốc ·         Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương: → alendronat, risedronat hay acid zoledronic
Nguy cơ trung bình (nguy cơ gãy xương 10 năm = 10-20%)	·         Liều GC < 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương:             → alendronat hay risendronat ·         Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương: → alendronat, risedronat hay acid   zoledronic
Nguy cơ cao (nguy cơ gãy xương 10 năm > 20%)	·         Bất kỳ mức liều hay thời gian điều trị nào phù hợp cho điều trị khởi đầu: §  Nếu liều GC < 5 mg/ngày prednison hoặc tương đương trong ≤ 1 tháng: → alendronat, risedronat hay acid zoledronic §  Nếu liều GC ≥ 5 mg/ngày prednison hoặc tương đương trong ≤ 1 tháng hoặc bất cứ mức liều nào trong > 1 tháng: → alendronat, risedronat, acid zoledronic hay teriparatid†
Phụ nữ tiền mãn kinh và nam giới < 50 tuổi có tiền sử gia đình gãy xương do yếu xương
Thời gian sử dụng GC: 1- 3 tháng  Không có khả năng mang thai: Có khả năng mang thai:	·         Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 5 mg/ngày : alendronat hay risedronat ·         Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 7,5 mg/ngày ·         Không cho phép mang thai
Thời gian sử dụng GC: > 3 tháng  Không có khả năng mang thai: Có khả năng mang thai:	·         Bất kỳ liều nào: alendronat, risedronat, acid zoledronic, teriparatid ·         Nếu liều prednison (hoặc tương đương) < 7,5 mg/ngày: không cho phép mang thai ·         Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 7,5 mg/ngày: alendronat, risedronat, teriparatid†
* Xem phần hướng dẫn điều trị liên quan trẻ em †Trong thực hành lâm sàng, teriparatid được dùng khi thất bại điều trị với biphosphonat (tức là  khi có gãy xương mới hoặc ≥ 2 điểm gãy xương mới nằm ngoài cột sống sau khi đã tuân thủ 12 tháng điều trị với biphosphonat).

Loãng xương (ở trẻ em)

Hiện nay chưa có các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng về phòng chống và điều trị loãng xương do GC ở trẻ em. Phương pháp chung tương tự như đã đề cập ở trên và bao gồm: sử dụng GC với mức liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất, cung cấp dinh dưỡng thích hợp và duy trì trọng lượng cơ thể phù hợp, khuyến khích tập luyện các bài tập chịu tải trọng, bổ sung vitamin D để đạt được nồng độ trong máu ít nhất 50 nmol/L, lý tưởng là 75 nmol/L [150,151], bổ sung calci (nếu chế độ ăn không đủ để đạt khẩu phần dinh dưỡng được khuyến cáo hiện nay) [150] và sử dụng các chế phẩm không steroid nếu có thể. Hầu hết các nghiên cứu về việc sử dụng biphosphonat ở trẻ em điều trị với GC được tiến hành trong cộng đồng và sử dụng chế phẩm tiêm tĩnh mạch với dược chất là palmidronat [152]. Một số bằng chứng chỉ ra liệu pháp biphosphonat làm tăng BMD, thúc đẩy sự định hình lại xương và làm giảm đau lưng ở những bệnh nhân bị gãy xương sống trước đây, đồng thời khá an toàn và được dung nạp tốt ở trẻ có loãng xương thứ phát [152-155], mặc dù dữ liệu về an toàn và hiệu quả dùng dài hạn còn chưa đầy đủ. Hiện nay, các chuyên gia khuyến cáo sử dụng biphosphonat ở trẻ có biểu hiện yếu xương rõ ràng liên quan tới sự giảm các thông số BMD, đặc biệt khi có nhiều yếu tố nguy cơ chắc chắn. Những đối tượng này sẽ ít có khả năng tự phục hồi mật độ xương và tự định hình lại cấu trúc xương sống  qua trung gian quá trình tăng trưởng tự nhiên của cơ thể [153].

Hoại tử xương

Liệu pháp điều trị khởi đầu cho hoại tử xương bao gồm nằm nghỉ ngơi tại chỗ, sử dụng các thuốc giảm đau không steroid hoặc các thuốc khác để giảm đau. Với bệnh nhân hoại tử xương ở giai đoạn sớm hoặc chưa nghiêm trọng, các biện pháp nhằm bảo tồn khớp xương như hạn chế hoạt động nặng và phẫu thuật giải tỏa chèn ép lõi (có hoặc không có cấy ghép tủy xương) đã được thực hiện với mức độ thành công khác nhau. Với các trường hợp nghiêm trọng hơn thường yêu cầu phải phẫu thuật thay thế cổ xương đùi hoặc toàn bộ xương háng [16]. Do những thay thế này nhìn chung chỉ có thời hạn khoảng 10 năm, các biện pháp nhằm làm chậm nhu cầu phẫu thuật đang trở nên rất cần thiết. Một số bằng chứng chỉ ra rằng sử dụng alendronat có thể làm giảm nguy cơ hủy xương và làm chậm nhu cầu phẫu thuật [156,157]. Tuy nhiên một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gần đây lại không tìm thấy lợi ích của việc sử dụng alendronat so với dùng giả dược ở các bệnh nhân có hoại tử xương [158]. Palidronat tiêm tĩnh mạch cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về mức độ đau và tỷ lệ tử vong ở  trẻ em mắc bệnh bạch cầu có hoại tử xương [159,160].

 Tăng đường huyết và đái tháo đường

Mục tiêu đường huyết đối với bệnh nhân đái tháo đường do GC cần được cá thể hóa nhưng theo các khuyến cáo thì mục tiêu  đối với hầu hết các bệnh nhân  là : FPG và 2-h PG lần lượt là 4,0-7,0 mmol/L và 5-10 mmol/L (xem bảng 12) [38]. Nếu có thể, cân nhắc việc tham khảo ý kiến của các nhóm đa ngành về bệnh tiểu đường. Quản lý bước đầu bao gồm các chiến lược điều chỉnh lối sống phù hợp, nếu vẫn không đạt được mục tiêu đường huyết cần cân nhắc các biện pháp sử dụng thuốc. Các nhóm thuốc làm hạ đường huyết được sử dụng ở bệnh nhân đái tháo đường đường do GC cũng tương tự như ở các bệnh nhân đã mắc đái tháo đường typ 2 trước đó. Nếu đường huyết < 15 mmol/L, việc kiểm soát đường huyết có thể đạt được với các liệu pháp không insulin như metformin,  các chất ức chế dipeptidyl pedtidase-4 (DPP-4), sufonyure, meglitinid hay các chất chủ vận GLP-1 (glucagon-like pedtid-1) (Bảng 12). Nếu lựa chọn sulfonylure thì cần lưu ý cả về tần suất đưa liều GC cũng như khoảng thời gian tác dụng của các chất kích thích bài tiết insulin. Các sulfonylurea có thời gian bán thải ngắn (ví dụ glyburid, gliclazid hay repaglinid) thích hợp hơn ở những bệnh nhân sử dụng prednison 1 lần/ngày do chúng có thể được sử dụng 1 lần/ ngày cùng với GC. Các thuốc có thời gian bán thải dài (ví dụ gliclazid MR hay glimepirid) có thể phù hợp hơn với bệnh nhân sử dụng dexamethason  hay các GC tác dụng ngắn mà được sử dụng nhiều hơn 1 lần/ngày.

Nếu đường huyết > 15 mmol/L, cần phải sử dụng insulin để kiểm soát đường huyết. Do không có chống chỉ định, metformin thường được khuyến cáo kết hợp với insulin (Bảng 12). Liều khởi đầu thích hợp của insulin là 0,15-0,3 đơn vị/kg/ngày. Khi sử dụng prednison 1 lần/ngày vào buổi sáng, đường máu đói có thể không bị ảnh hưởng nhưng đường huyết có thể tăng lên sau đó trong ngày. Nếu điều này xảy ra, insulin tác dụng trung bình (như N hay NPH) hoặc hỗn hợp trộn sẵn của insulin tác dụng nhanh và tác dụng trung bình nên được sử dụng vào buổi sáng. Nếu đường huyết vẫn tăng vào buổi sáng thì cần phải bổ sung thêm liều insulin vào buổi tối. Nếu GC tác dụng ngắn được sử dụng nhiều hơn 1 lần/ ngày hoặc khi sử dụng dexamethason thì cả đường huyết lúc đói và lúc không đói đều có thể bị ảnh hưởng. Trong trường hợp đó, insulin tác dụng trung gian 2 lần/ngày hoặc insulin tác dụng kéo dài như detemir hay glargine được khuyến cáo sử dụng., insulin tác dụng nhanh cũng có thể sử dụng vào bữa ăn. Để phòng ngừa nguy cơ hạ đường huyết, cần chú ý điều chỉnh việc sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường khi giảm liều các GC.

Việc điều trị đái tháo đường do GG ở trẻ em đạt kết quả tốt nhất khi có sự phối hợp của đội ngũ chăm sóc sức khỏe đa ngành đối với bệnh đái tháo đường nhi khoa [98]. Giống như ở người lớn, nên bắt đầu bằng việc thay đổi lối sống, nếu không đạt được mục tiêu đường huyết có thể cân nhắc sử dụng insulin. Nhiều loại thuốc hạ đường huyết được sử dụng ở bệnh nhân đái tháo đường trưởng thành vẫn chưa được cấp phép sử dụng ở trẻ em và còn có thể chống chỉ định với những trẻ có tình trạng y tế phức tạp [98]. Các thuốc này không được khuyến cáo sử dụng thường quy trên lâm sàng cho đối tượng nhi khoa cho tới khi nào có đầy đủ các bằng chứng về hiệu quả và an toàn.

Bảng 12. Mục tiêu đường huyết và khuyến cáo điều trị cho đái tháo đường do GC ở người lớn
Mục tiêu đường huyết đối với phần lớn bệnh nhân [38]: A1C: ≤ 7,0%                          FPG: 4,0- 7,0 mmol/L               2-h PPG: 5,0-10,0 mmol/L
Quản lý:  Điều chỉnh lối sống: ·         Bắt đầu chế độ dinh dưỡng và hoạt động thể chất, nếu không đạt được mục tiêu đường huyết, bắt đầu dùng thuốc    Biện pháp sử dụng thuốc:
Nếu BG < 15 mmol/L:	Liệu pháp không insulin	·         Metformin ·         Chất kích thích bài tiết insulin ·         Chất ức chế DPP-4 ·         Chất chủ vận GLP-1	→ Nếu sử dụng prednison 1 lần/ngày, dùng các thuốc tác dụng ngắn (ví dụ glyburid, gliclazid, repaglinid) 1 lần/ngày cùng với prednison → Nếu dùng dexamethason hay các GC tác dụng ngắn > 1 lần/ngày, sử dụng các thuốc tác dụng dài (ví dụ gliclazid MR, glimepirid)
Nếu BG ≥15 mmol/L:	Insulin Metformin	→ Liều khởi đầu: 0,15-0,3 đơn vị/kg/ngày → Nếu dùng prednison 1 lần/ngày vào buổi sáng, FPG ít bị ảnh hưởng nhưng BG sẽ tăng lên sau cả ngày hôm đó: ·         Sử dụng insulin tác dụng trung bình (N hoặc NPH) hay hỗn hợp trộn sẵn của insulin tác dụng trung bình và tác dụng nhanh, dùng vào buổi sáng ·         Nếu FPG tăng dùng thêm insulin vào buổi tối → Nếu dùng dexamethason hoặc GC tác dụng ngắn > 1 lần/ngày, BG sẽ bị ảnh hưởng trong suốt cả ngày: ·         Dùng insulin tác dụng trung gian 2 lần/ngày hoặc insulin tác dụng dài (detemir, glargine) ·         Có thể dùng nsulin tác dụng nhanh vào bữa ăn kết hợp với insulin tác dụng trung bình và tác dụng dài → Thường được khuyến cáo phối hợp với insulin
Chú ý: Nếu giảm liều GC, cần điều chỉnh việc sử dụng thuốc chống đái tháo đường để tránh nguy cơ hạ đường huyết
A1C (glycated hemoglobin): hemoglobin liên kết đường A1C, FPG (fasting plasma glucose): đường máu đói, PPG (postprandial plasma glucose): đường huyết sau ăn, DPP-4: dipeptidyl peptidase- 4, GLP-1: glucagon-like peptide-1.

Ức chế thượng thận (AS)

Để giảm thiểu nguy cơ ức chế thượng thận, cần lưu ý đến tác dụng ức chế tương đối của các GC khác nhau (dựa trên hiệu lực và thời gian tác dụng) trước khi bắt đầu điều trị (xem Bảng 3). Nên sử dụng mức liều thấp nhất có hiệu quả và thường xuyên đánh giá lại liều dùng để xác định xem có nên giảm thêm liều hay không. Nếu có thể nên sử dụng GC 1 lần/ ngày vào buổi sáng.

Hiện nay vẫn còn thiếu hụt các khuyến cáo dựa trên bằng chứng về cách dừng điều trị với GC liều cao hay cách quản lý các cá thể có các biểu hiện sinh hóa của tình trạng ức chế thượng thận. Nếu việc sử dụng GC liều cao không còn cần thiết có thể giảm liều tương đối nhanh từ mức dược lý xuống mức sinh lý. Các ví dụ về phác đồ ngừng thuốc ở cả người lớn và trẻ em được đưa ra lần lượt ở bảng 13 và 14. Những bảng này mới chỉ đưa ra các phương pháp ngừng thuốc GC nhẹ nhàng và an toàn với giả định rằng các bác sĩ điều trị đều có thể tiếp cận được với các phép kiểm tra. Tuy nhiên do chưa có các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng, một số bác sĩ có thể lựa chọn ngừng thuốc dần dần mà không cần kiểm tra. Bất kể việc lựa chọn phác đồ ngừng thuốc nào, các bác sĩ đều cần phải nhận thức được các triệu chứng của AS và giảm liều chậm lại khi các triệu chứng này xuất hiện.

Cân nhắc đến các phép kiểm tra sàng lọc để đánh giá chức năng tuyến thượng thận trong quá trình ngừng thuốc GC. Việc sàng lọc nên tiến hành trước khi liều thuốc được giảm xuống thấp hơn mức liều sinh lý (Bảng 13 và 14) [161-162]. Nếu có thể nên tiến hành kiểm tra sàng lọc sau ít nhất 1 tuần kể từ khi giảm liều tới mức liều sinh lý 1 lần/ngày (ưu tiên hydrocortison do có thời gian bán thải ngắn).

AS có triệu chứng nên được điều trị hàng ngày với GC ở mức liều sinh lý, có bổ sung thêm “ liều stress” khi có các stress sinh lý (ốm, chấn thương hay phẫu thuật) (xem bảng 15 và 16). Kiểu điều trị này dựa trên cơ sở các đáp ứng sinh lý của tuyến thượng thận khỏe mạnh nhằm phòng chống nguy cơ suy thượng thận cấp. Về mặt lý thuyết, cá thể có biểu hiện sinh hóa của AS nhưng không có triệu chứng cũng có nguy cơ suy thượng thận cấp và cũng nên bổ sung thêm “liều stress” khi có các stress sinh lý kể cả có đang dùng mức liều sinh lý GC  hay không. Theo hiểu biết của chúng  tôi, chưa có bằng chứng nào bác bỏ phương pháp này. An toàn nhất là điều trị bệnh nhân có biểu hiện sinh hóa nhưng không có triệu chứng AS với phương pháp giống như ở các bệnh nhân có triệu chứng. Ít nhất bệnh nhân cần ý thức được về chẩn đoán của họ và được cung cấp thẻ thông tin trong đó đề cập đến yêu cầu bổ sung GC “liều stress” khi có bệnh nghiêm trọng hay phẫu thuật (xem Bảng 15 và 16).

Cân nhắc đên việc giáo dục bệnh nhân về nguy cơ của AS khi họ được điều trị với GC trong vòng 1 năm gần đây nhưng vẫn chưa được kiểm tra để loại trừ AS. Trong trường hợp ốm nặng hay phẫu thuật cần sử dụng steroid với liều stress để phòng ngừa nguy cơ suy thượng thận cấp.

Bảng 13. Liệu trình giảm liều prednison đối với người lớn

1.      Giảm liều từ 2,5- 5,0 mg mỗi 3-7 ngày cho tới khi đạt tới mức liều sinh lý (5-7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương), khuyến cáo giảm liều chậm hơn nếu thấy có nguy cơ tái phát bệnh 2.      Chuyển sang dùng hydrocortison 20 mg 1 lần/ngày, dùng vào buổi sáng 3.      Giảm dần những lượng 2,5 mg của liều hydrocortison trong vài tuần đến vài tháng 4.      Ngừng/tiếp tục điều trị với hydrocortison dựa trên kết quả xét nghiệm cortisol buổi sáng: < 85 nmol/L:           Trục HPA chưa hồi phục                                  → tiếp tục sử dụng hydrocortison                                  → đánh giá lại bệnh nhân trong 4-6 tuần 85- 275 nmol/L:       Nghi ngờ có AS                                  → tiếp tục sử dụng hydrocortison                                  → kiểm tra thêm chức năng trục HPA/ đánh giá lại trong 4-6 tuần                                  → nếu đánh giá lại trục HPA: §  ITT (tiêu chuẩn vàng nhưng khó áp dụng rộng rãi) §   Xét nghiệm kích thích ACTH (xem phần dưới)               276- 500 nmol/L:    Chức năng trục HPA có thể đáp ứng được cho các hoạt động hằng                                                ngày khi không có stress nhưng không đủ để chống lại suy thượng thận cấp khi bị ốm hay stress                                                → Ngừng sử dụng hydrocortison                                                → Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của AS                                                → Cân nhắc đánh giá thêm chức năng trục HPA xem có đầy đủ khi cơ thể bị stress hay không hoặc tiến hành điều trị theo kinh nghiệm với steroid liều cao khi có stress > 500 nmol/L:          Trục HPA còn nguyên vẹn chức năng                             → Ngừng sử dụng hydrocortison

Nếu xét nghiệm kích thích ACTH được thực hiện và kết quả: Cortisol đỉnh > 500 nmol/L: Trục HPA còn nguyên vẹn chức năng và có thể ngừng GC Cortisol đỉnh < 500 nmol/L: Duy trì steroid khi có stress hay ốm cho tới khi đáp ứng ACTH trở lại bình thường

AS (adrenal supression): ức chế tuyến thượng thận, GC : glucocorticoid, HPA (hypothalamic- pituitary- adrenal): vùng dưới đồi- tuyến yên- thượng thận, ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận, ITT (insulin tolerance test): xét nghiệm dung nạp insulin. Chú ý: Liệu pháp estrogen ngoại sinh có thể làm tăng mức cortisol huyết thanh, những giá trị ngưỡng tương đương cho chẩn đoán AS không nên áp dụng trong trường hợp bệnh nhân cũng đang sử dụng estrogen.

Bảng 14. Liệu trình giảm liều prednison đối với trẻ em

1.      Giảm dần liều GC theo hướng dẫn đối với từng bệnh đang được điều trị tới khi đạt tới liều 30 mg/m2/ngày hydrocortison hoặc tương đương (nếu bệnh đang điều trị không yêu cầu giảm dần liều, giảm ngay xuống 30 mg/m2/ngày) 2.      Sau đó giảm tiếp 10- 20% liều mỗi 3- 7 ngày tới khi đạt tới mức liều sinh lý (8- 10 mg/m2/ngày hydrocortison hoặc tương đương) 3.      Chuyển sang dùng hydrocortison 8- 10 mg/m2/ngày, dùng vào buổi sáng 4.      Ngừng/tiếp tục sử dụng hydrocortison dựa trên kết qủa xét nghiệm cortisol buổi sáng: < 171 nmol/L*:        Trục HPA chưa hồi phục                                   → tiếp tục sử dụng hydrocortison hằng ngày                                   → tiếp tục sử dụng hydrocortison liều stress khi cần thiết                                   → đánh giá lại bệnh nhân trong 4-6 tuần > 500 nmol/L:           Trục HPA còn nguyên vẹn chức năng                                   → ngừng sử dụng hydrocortison hằng ngày và khi có stress 171*- 500 nmol/L:     Có khả năng sản xuất đủ GC cho cho các hoạt động hằng ngày †                                     Đánh giá thêm để xác định xem có cần sử dụng liều stress không:                                     → ngừng liều hydrocortison hằng ngày                                     → tiếp tục hydrocortison liều stress khi cần                                     → xét nghiệm kích thích ACTH liều thấp

Nếu xét nghiệm kích thích ACTH được thực hiện và kết quả: Cortisol đỉnh > 500 nmol/L: Trục HPA còn nguyên vẹn chức năng và có thể ngừng GC Cortisol đỉnh < 500 nmol/L: Duy trì steroid khi có stress hay ốm cho tới khi đáp ứng ACTH trở lại bình thường

GC (glucocorticoid), HPA (hypothalamic- pituitary- adrenal): vùng dưới đồi- tuyến yên- thượng thận), ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận. *Nếu giá trị thường quy phòng xét nghiệm > 171 nmol/L, sử dụng giá trị của phòng xét nghiệm. †Nếu có triệu chứng AS nhưng cortisol buổi sáng bình thường, duy trì liều hydrocortison hằng ngày và khi stress, hỏi ý kiến của bác sĩ nội tiết.

Tăng trưởng

Tác dụng ức chế tăng trưởng của dexamethason và betamethason cao hơn gần 18 lần so với prednisolon [163]. Do đó, để làm giảm nguy cơ ức chế tăng trưởng ở trẻ em nên sử dụng các tác nhân có hiệu lực thấp hơn như prednisolon nếu có thể. Cân nhắc sử dụng chế độ liều cách ngày (nếu được) bởi vì các bằng chứng đã chỉ ra việc sử dụng chế độ điều trị cách ngày với liều thấp hơn của prednisolon (10-15 mg/ngày hoặc < 0,5 mg/kg/ngày liều đơn) không ảnh hưởng đáng kể lên tốc độ tăng trưởng [9].

Hiện chưa có đầy đủ bằng chứng ủng hộ cho việc sử dụng hormon tăng trưởng người tái tổ hợp (recombinant human growth hormone- rhGH) để điều trị/phòng ngừa ức chế tăng trưởng do GC mặc dù có một số bằng chứng cho thấy hiệu quả ngắn hạn của rhGH lên tốc độ tăng trưởng [164], tuy nhiên vẫn cần thêm các nghiên cứu đánh giá chiều cao tối đa khi trưởng thành.

Biến cố trên tiêu hóa

Cân nhắc việc sử dụng các thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitors- PPI) để phòng ngừa nguy cơ gặp biến cố trên tiêu hóa ở bệnh nhân sử dụng GC có nguy cơ cao xuất huyết hay loét tiêu hóa, ví dụ những người sử dụng NSAID, người có tiền sử loét hay xuất huyết tiêu hóa và những đối tượng có bệnh mắc kèm nghiêm trọng (ví dụ ung thư tiến triển) [1].

Bảng 15. Khuyến cáo trong quản lý AS ở trẻ em

1.      Sử dụng steroid “liều stress” khi có stress sinh lý: Suy thượng thận cấp/ bệnh nghiêm trọng*: Hydrocortison đường tiêm (Solu- Cortef) 100 mg/m2 (tối đa 100 mg) IV/IM ngay lập tức kèm với bổ sung thể tích muối, sau đó tiếp tục dùng 25 mg/m2 mỗi 6 giờ (tối đa 25 mg mỗi 6 giờ), liên lạc ngay cho bác sĩ nội tiết. Phẫu thuật*: Hydrocortison đường tiêm (Solu-Cortef) 50-100 mg/m2 IV (tối đa 100 mg) trước phẫu thuật, sau đó 25 mg/m2 mỗi 6 giờ (tối đa 25 mg mỗi 6 giờ), liên lạc ngay cho bác sĩ nội tiết. Ốm hoặc sốt: 20 mg/m2/ngày hydrocortison hoặc tương đương, chia làm 2 hoặc 3 lần/ngày Sốt > 38,5o C hoặc nôn: 30 mg/m2/ngày hydrocortison hoặc tương đương, chia 3 lần/ngày Không dung nạp khi uống: Sử dụng hydrocortison đường tiêm như Solu-Cortef với liều 25 mg/m2 mỗi 6 giờ IV hoặc  mỗi 8 giờ IM

2.      ± Liều sinh lý hàng ngày của hydrocortison (8-10 mg/m2/ngày)

3.      Giáo dục bệnh nhân/ gia đình: - Sử dụng steroid liều stress - Thông tin liên lạc y tế khẩn cấp khi bị ốm

4.      Thẻ thông tin*

5.      Cân nhắc sử dụng thẻ nhận dạng y tế

IV (intravenuos): tiêm tĩnh mạch, IM (intramuscular): tiêm bắp. *Ít nhất thì các bệnh nhân có triệu chứng cần mang theo thẻ thông tin và sử dụng liều stress khi có phẫu thuật hay bệnh nghiêm trọng. Dựa theo Ahmet và cộng sự, 2011 [91].

Bảng 16. Khuyến cáo trong quản lý AS ở người lớn
Stress y tế hoặc phẫu thuật	Ví dụ	Liều GC bên cạnh liều GC thông thường
Nhẹ               Phẫu thuật                                             Bệnh y tế	·         Phẫu thuật thoát vị bẹn ·         Sốt nhẹ ·         Buồn nôn/ nôn từ nhẹ đến trung bình ·         Viêm dạ dày ruột	Hydrocortison 25 mg hoặc tương đương trước khi phẫu thuật Hydrocortison 25 mg/ngày hoặc tương đương*
Trung bình   Phẫu thuật                                                         Bệnh y tế	·         Phẫu thuật cắt bỏ túi mật mở ngỏ ·         Cắt bỏ một phần ruột già ·         Thay khớp toàn bộ ·         Cắt bỏ tử cung vùng bụng ·         Sốt cao ·         Viêm dạ dày ruột nghiêm trọng	Hydrocortison 50-75 mg/ngày hoặc tương đương trước phẫu thuật cho tới 1-2 ngày sau mổ*. Hydrocortison 50-75 mg/ngày hoặc tương đương trong suốt quá trình bệnh.
Nặng           Phẫu thuật                                        Bệnh y tế	·         Phẫu thuật cắt khối tá tụy ·         Cắt bỏ thực quản ·         Cắt bỏ gan ·         Phẫu thuật tim mạch và lồng ngực ·         Viêm tụy	Hydrocortison 100-150 mg/ngày hoặc tương đương trước phẫu thuật cho tới 2-3 ngày sau mổ * Hydrocortison 100- 150 mg/ngày hoặc tương đương trong suốt quá trình bệnh
Bệnh nghiêm trọng		Hydrocortison 50-100 mg IV mỗi 6-8 giờ sau đó giảm dần liều khi tình trạng lâm sàng được cải thiện
*Nếu sử dụng corticosteroid có thời gian bán thải ngắn (ví dụ hydrocortison) thì nên chia liều GC thành 2-3 lần/ngày. Dựa theo Coursin, Wood, 2002 [161] và Salem và cộng sự, 1994 [162].

Biến cố trên da: Vân đỏ trên da

Mặc dù việc điều trị vân đỏ thường đem lại kết quả đáng thất vọng, nhưng một số thành công đã được ghi nhận khi sử dụng vitamin A dạng kem 0,1% bôi tại chỗ, laser màu xung Flashlamp-pumped hay sự kết hợp của laser màu xung với Thermage (một thiết bị tần số vô tuyến không xâm lấn) [44]. Để làm giảm nguy cơ bị vân đỏ trên da, bệnh nhân bắt đầu điều trị với corticosteroid toàn thân nên tuân thủ chế độ ăn ít calo.

Kết luận

Các corticosteroid hệ thống được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh lý viêm và tự miễn. Mặc dù có hiệu quả điều trị tốt nhưng việc sử dụng dài ngày những thuốc này (đặc biệt ở liều cao) có liên quan tới nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng trên hệ cơ xương khớp, nội tiết, tim mạch, thần kinh trung ương cũng như hệ tiêu hóa. Nhiều tác dụng phụ trong số này có thể được giảm thiểu bằng việc giám sát bệnh nhân chặt chẽ và thực hiện các biện pháp phòng ngừa, bao gồm sử dụng các tác nhân có hiệu lực thấp, với mức liều thấp nhất có hiệu quả để điều trị bệnh liên quan.

Bệnh nhân cần được thông báo về các các biến cố bất lợi khi sử dụng corticosteroid toàn thân và nên được khuyến khích điều chỉnh lối sống thích hợp để làm giảm nguy cơ gặp phải các biến cố này. Cần hướng dẫn bệnh nhân tìm kiếm các chăm sóc y tế khi phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của các AE liên quan steroid và khuyến cáo bệnh nhân mang theo thẻ điều trị steroid để mọi chuyên gia chăm sóc sức khỏe liên quan có thể thấy. Sự khác nhau khi theo dõi và chăm sóc y tế ở đối tượng người lớn và trẻ em cần được lưu ý, đặc biệt là các tác dụng phụ của GC liên quan tới sự tăng trưởng, ức chế thượng thận và loãng xương.

Danh mục các từ viết tắt

A1C (Glycated hemoglobin): hemoglobin liên kết đường;

ACTH (Adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận ;

AE (Adverse event): biến cố bất lợi;

AF (Atrial fibrillation): rung nhĩ;

ALL (Acute lymphoblastic leukaemia): bệnh bạch cầu lympho cấp;

apoB: Apolipoprotein B;

AS (Adrenal suppression): ức chế thượng thận;

BG (Blood glucose): đường huyết;

BMC (Bone mineral content): khối lượng khoáng của xương;

BMD (Bone mineral density): mật độ khoáng của xương;

BMI (Body mass index): chỉ số khối cơ thể;

CBC (Complete blood count): công thức máu;

CDA (Canadian Diabetes Association): hiệp hội đái tháo đường Canada;

CI (Confidence interval): khoảng tin cậy;

COPD (Chronic obstructive pulmonary disease): bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính;

CSCR (Central serous chorioretinopathy): bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch;

CVD (Cardiovascular disease): bệnh tim mạch,  

DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4;

DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug): thuốc chống viêm khớp làm thay đổi bệnh; FPG (Fasting plasma glucose): đường huyết lúc đói;

FRAX (Fracture Risk Assessment Tool): công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương;

FRS (Framingham Risk Score): điểm nguy cơ Framingham;

GC: glucocorticoid;

GI (Gastrointestinal): hệ tiêu hóa;

GLP-1: Glucagon-like peptide-1;

HCTZ: Hydrochlorothiazid;

HDL-C (High-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao;

HPA (Hypothalamic-pituitary-adrenal): vùng dưới đồi- tuyến yên- thượng thận;

ICU (Intensive care unit): khoa hồi sức tích cực;

INR (International normalized ratio): tỷ số bình thường hóa quốc tế;

ITT (Insulin tolerance test): xét nghiệm dung nạp insulin;

LDL-C (Low-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp;

NSAID (Non-steroidal antiinflammatory drug): thuốc chống viêm không steroid;

OGTT (Oral glucose tolerance test): xét nghiệm dung nạp glucose đường uống;

OR (Odds ratio): tỷ số chênh;

PG (Plasma glucose): đường huyết;

PPI (Proton pump inhibitor): chất ức chế bơm proton;

RR (Relative risk): nguy cơ tương đối;

SLE (Systemic lupus erythematosus): lupus ban đỏ hệ thống;

TC (Total cholesterol): cholesterol toàn phần;

TG: Triglyceride;

TIA (Transient ischemic attack): cơn thiếu máu thoáng qua.

Thông tin tác giả

¹Division of Endocrinology and Metabolism, University of Ottawa, The Ottawa Hospital, Ottawa, ON, Canada. ²University of Ottawa, Children’s Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, ON, Canada. ³McGill University, Montreal Children’s Hospital, Montreal, QC, Canada. ⁴Department of Ophthalmology and Vision Sciences, University of Toronto, University Health Network,Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada. ⁵Division of Respiratory Medicine, University of Calgary, Calgary, AB, Canada. ⁶Department of Medicine, Laval University, Quebec City, QC, Canada. ⁷McGill University, Jewish General Hospital, Montreal, QC, Canada. ⁸Western University, London, ON, Canada. ⁹McMaster University, Hamilton, ON, Canada. ¹⁰525 Belmont Ave West, Suite 205, Kitchener, ON N2M 5E2, Canada.

*Gmail: hlkimkw@gmail.com

Tài liệu tham khảo

1. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): ClinicalKnowledge Summaries: Corticosteroids - Oral. NICE; 2012. [http://www.cks.nhs.uk/corticosteroids_oral], Accessed February 20, 2013.

2. Singh N, Rieder MJ, Tucker MJ: Mechanisms of glucocorticoid-mediated antiinflammatory and immunosuppressive action. Paed Perinatal Drug Ther 2004, 6:107–115.

3. Newton R, Leigh R, Giembycz MA: Pharmacological strategies forimproving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids ininflammatory lung diseases. Pharmacol Ther 2010, 125:286–327.

4. Coutinho AE, Chapman KE: The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol 2011, 335:2–13.

5. Croxtall JD, van Hal PT, Choudhury Q, Gilroy DW, Flower RJ: Different glucocorticoids vary in their genomic and non-genomic mechanism of action in A549 cells. Br J Pharmacol 2002, 135:511–519.

6. Smoak KA, Cidlowski JA: Mechanisms of glucocorticoid receptor signaling during inflammation. Mech Ageing Dev 2004, 125:697–706.

7. Stellato C: Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorticoids. Proc Am Thorac Soc 2004, 1:255–263.

8. Furst DE, Saag KG: Determinants of glucocorticoid dosing, Up To Date 2012; 2013.http://www.uptodate.com/contents/determinants-of-glucocorticoiddosing?source=search_result&search=glucocorticoid&selectedTitle=4~150.

9. Deshmukh CT: Minimizing side effects of systemic corticosteroids inchildren. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007, 73:218–221.

10. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, Boers M, Saag KG, Inês LB, de Koning EJ,Buttgereit F, Cutolo M, Capell H, Rau R, Bijlsma JW: Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidenceand prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006, 65:285–293.

11. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC: Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998, 102:274–282.

12. Yao W, Cheng Z, Busse C, Pham A, Nakamura MC, Lane NE: Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis: a longitudinal study of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice. Arthritis Rheum 2008, 58:1674–1686.

13. Manolagas SC: Corticosteroids and fractures: a close encounter of the third cell kind. J Bone Miner Res 2000, 15:1001–1005.

14. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C: The epidemiology of corticosteroidinduced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002, 13:777–787.

15. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton LJ III, Tenenhouse A, Reeve J, Silman AJ, Pols HA, Eisman JA, McCloskey EV, Mellstrom D: A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004, 19:893–899.

16. Weinstein RS: Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2012, 41:183–190.

17. Kaste SC, Karimova EJ, Neel MD: Osteonecrosis in children after therapy for malignancy. Am J Roentgeno 2011, 196:1011–1018.

18. Barr RD, Sala A: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008, 50(2 Suppl):483–485.

19. Seamon J, Keller T, Saleh J, Cui Q: The pathogenesis of nontraumatic osteonecrosis. Arthritis 2012, 2012:601763.

20. Zhao FC, Li ZR, Guo KJ: Clinical analysis of osteonecrosis of the femoral head induced by steroids. Orthop Surg 2012, 4:28–34.

21. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc; 2008. http://www.amazon.ca/books/dp/0071466339.

22. Livanou T, Ferriman D, James VH: Recovery of hypothalamo-pituitary -adrenal function after corticosteroid therapy. Lancet 1967, 2:856–859.

23. Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno XH, Briner VA: Suppression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet 2000, 355:542–545.

24. Molimard M, Girodet PO, Pollet C, Fourrier-Réglat A, Daveluy A, Haramburu F, Fayon M, Tabarin A: Inhaled corticosteroids and adrenal insufficiency: prevalence and clinical presentation. Drug Saf 2008, 31:769–774.

25. Habib GS: Systemic effects of intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol 2009, 28:749–756.

26. Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ: Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006, 54:1–15.

27. Ortega E, Rodriguez C, Strand LJ, Segre E: Effects of cloprednol and other corticosteroids on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Int Med Res 1976, 4:326–337.

28. Nichols T, Nugent CA, Tyler FH: Diurnal variation in suppression of adrenal function by glucocorticoids. J Clin Endocrinol Metab 1965, 25:343–349.

29. Shulman DI, Palmert MR, Kemp SF, Lawson Wilkins Drug and Therapeutics Committee: Adrenal insufficiency: still a cause of morbidity and death in childhood. Pediatrics 2007, 119:e484–e494.

30. LaRochelle GE Jr, LaRochelle AG, Ratner RE, Borenstein DG: Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisone. Am J Med 1993, 95:258–264.

31. Einaudi S, Bertorello N, Masera N, Farinasso L, Barisone E, Rizzari C, Corrias A, Villa A, Riva F, Saracco P, Pastore G: Adrenal axis function after high-dose steroid therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2008, 50:537–541.

32. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, Bijlsma JW, Freeman A, George V, Kovac SH, Spettell CM, Saag KG: Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum 2006, 55:420–426.

33. Fardet L, Cabane J, Lebbé C, Morel P, Flahault A: Incidence and risk factors for corticosteroid-induced lipodystrophy: a prospective study. J Am Acad Dermatol 2007, 57:604–609.

34. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F: Dose-related patterns of glucocorticoidinduced side effects. Ann Rheum Dis 2009, 68:1119–1124.

35. Schneiter P, Tappy L: Kinetics of dexamethasone-induced alterations of glucose metabolism in healthy humans. Am J Physiol 1998, 275:E806–E813.

36. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J: Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994, 154:97–101.

37. Burt MG, Roberts GW, Aguilar-Loza NR, Frith P, Stranks SN: Continuous monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving prednisolone for COPD. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1789–1796. Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30 Page 21 of 25 http://www.aacijournal.com/content/9/1/30

38. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee: Canadian Diabetes Association 2013 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2013, 37(Suppl 1):S1–S212.

39. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes —2012. Diabetes Care 2012, 35(Suppl 1):S11–S63.

40. Black RL, Oglesby RB, von Sallman L, Bunim JJ: Posterior subcapsular cataracts induced by corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. JAMA 1960, 174:166–171.

41. Urban RC Jr, Cotlier E: Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol 1986, 31:102–110.

42. Armaly MF: Effect of corticosteroids on intraocular pressure and fluid dynamics: The effect of dexamethasone in the normal eye. Arch Ophthalmol 1963, 70:482–491.

43. Haimovici R, Gragoudas ES, Duker JS, Sjaarda RN, Eliott D: Central serous chorioretinopathy associated with inhaled or intranasal corticosteroids. Ophthalmol 1997, 104:1653–1660.

44. Schellenberg R, Adachi JDR, Bowie D, Brown J, Guenther L, Kader T, Trope GE: Oral corticosteroids in asthma: a review of benefits and risks. Can Respir J 2007, 14(Suppl C):1C–7C.

45. Poetker DM, Reh DD: A comprehensive review of the adverse effects of systemic corticosteroids. Otolaryngol Clin North Am 2010, 43:753–768.

46. Conn HO, Blitzer BL: Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl J Med 1976, 294:434–479.

47. Conn HO, Poynard T: Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994, 236:619–632.

48. Saag KG, Furst DE: Major side effects of systemic glucocorticoids, Up To Date 2012; 2013. http://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-ofsystemic-glucocorticoids.

49. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR: Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991, 114:735–740.

50. Messer J, Reitman D, Sacks HS, Smith H Jr, Chalmers TC: Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic-ulcer disease. N Engl J Med 1983, 309:21–24.

51. Sadr-Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS, Lindblad M, Lagergren J, Ljung R: Association of oral glucocorticoid use with an increased risk of acute pancreatitis: a population-based nested case–control study. JAMA Intern Med 2013, 173:444–449.

52. Derk CT, DeHoratius RJ: Systemic lupus erythematosus and acute pancreatitis: a case series. Clin Rheumatol 2004, 23:147–151.

53. Wei L, MacDonald TM, Walker BR: Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med 2004, 141:764–770.

54. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, Walker BR: Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case–control study. Heart 2004, 90:859–865.

55. van der Hooft CS, Heeringa J, Brusselle GG, Hofman A, Witteman JC, Kingma JH, Sturkenboom MC, Stricker BH: Corticosteroids and the risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med 2006, 166:1016–1020.

56. Christiansen CF, Christensen S, Mehnert F, Cummings SR, Chapurlat RD, Sørensen HT: Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based, case–control study. Arch Intern Med 2009, 169:1677–1683.

57. White KP, Driscoll MS, Rothe MJ, Grant-Kels JM: Severe adverse cardiovascular effects of pulse steroid therapy: is continuous cardiac monitoring necessary? J Am Acad Dermatol 1994, 30:768–773.

58. Moghadam-Kia S, Werth VP: Prevention and treatment of systemic glucocorticoid side effects. Int J Dermatol 2010, 49:239–248.

59. Leong KH, Koh ET, Feng PH, Boey ML: Lipid profiles in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994, 21:1264–1267.

60. Petri M, Spence D, Bone LR, Hochberg MC: Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by patients, and preventive practices. Medicine (Baltimore) 1992, 71:291–302.

61. Svenson KL, Lithell H, Hällgren R, Vessby B: Serum lipoprotein in active rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides. II. Effects of anti-inflammatory and disease-modifying drug treatment. Arch Intern Med 1987, 147:1917–1920.

62. Choi HK, Seeger JD: Glucocorticoid use and serum lipid levels in US adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2005, 53:528–535.

63. Miller ML: Glucocorticoid-induced myopathy, UpToDate 2013; 2013. [http://www.uptodate.com/contents/glucocorticoid-induced-myopathy?topicKey=RHEUM%2F5171&elapsedTimeMs=3&source=see_link&view=print&displayedView=full]

64. Bowyer SL, LaMothe MP, Hollister JR: Steroid myopathy: incidence and detection in a population with asthma. J Allergy Clin Immunol 1985,76:234–242.

65. LaPier TK: Glucocorticoid-induced muscle atrophy. The role of exercise intreatment and prevention. J Cardiopulm Rehabil 1997, 17:76–84.

66. Latronico N, Shehu I, Seghelini E: Neuromuscular sequelae of critical illness. Curr Opin Crit Care 2005, 11:381–390.

67. Wolkowitz OM, Burke H, Epel ES, Reus VI: Glucocorticoids. Mood, memory, and mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2009, 1179:19–40.

68. Warrington TP, Bostwick JM: Psychiatric adverse effects of corticosteroids. Mayo Clin Proc 2006, 81:1361–1367.

69. Minden SL, Orav J, Schildkraut JJ: Hypomanic reactions to ACTH and prednisone treatment for multiple sclerosis. Neurology 1988, 38:1631–1634.

70. Bolanos SH, Khan DA, Hanczyc M, Bauer MS, Dhanani N, Brown ES:Assessment of mood states in patients receiving long-term corticosteroid therapy and in controls with patient-rated and clinicianrated scales. Ann Allergy Asthma Immunol 2004, 92:500–505.

71. Swinburn CR, Wakefield JM, Newman SP, Jones PW: Evidence of prednisolone induced mood change (‘steroid euphoria’) in patients with chronic obstructive airways disease. Br J Clin Pharmacol 1988, 26:709–713.

72. Turner R, Elson E: Sleep disorders. Steroids cause sleep disturbance. BMJ 1993, 306:1477–1478.

73. Brown ES: Effects of glucocorticoids on mood, memory, and the hippocampus. Treatment and preventive therapy. Ann N Y Acad Sci 2009, 1179:41–55.

74. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, Mayes MD, Stress ME, Yaldoo DT: The effect on memory of chronic prednisone treatment in patients with systemic disease. Neurology 1996, 47:1396–1402.

75. Kershner P, Wang-Cheng R: Psychiatric side effects of steroid therapy. Psychosomatics 1989, 30:135–139.

76. Chau SY, Mok CC: Factors predictive of corticosteroid psychosis in patients with systemic lupus erythematosus. Neurology 2003, 61:104–107.

77. Goggans FC, Weisberg LJ, Koran LM: Lithium prophylaxis of prednisone psychosis: a case report. J Clin Psychiatry 1983, 44:111–112.

78. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ: Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989, 11:954–963.

79. Saag KG: Short-term and long-term safety of glucocorticoids in rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2012, 70(Suppl 1):21–25.

80. Grijalva CG, Chen L, Delzell E, Baddley JW, Beukelman T, Winthrop KL, Griffin MR, Herrinton LJ, Liu L, Ouellet-Hellstrom R, Patkar NM, Solomon DH, Lewis JD, Xie F, Saag KG, Curtis JR: Initiation of tumor necrosis factor-α antagonists and the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases. JAMA 2011, 306:2331–2339.

81. Allen DB, Mullen M, Mullen B: A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1994, 93:967–976.

82. Allen DB: Growth suppression by glucocorticoid therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1996, 25:699–717.

83. Lettgen B, Jeken C, Reiners C: Influence of steroid medication on bone mineral density in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1994, 8:667–670.

84. Falcini F, Taccetti G, Trapani S, Tafi L, Volpi M: Growth retardation in juvenile chronic arthritis patients treated with steroids. Clin Exp Rheumatol 1991, 9:37–40.

85. Markowitz J, Grancher K, Rosa J, Aiges H, Daum F: Growth failure in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993, 16:373–380.

86. Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, Kosorok MR, Rosenstein BJ, Campbell PW, Farrell PM: Risk of persistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 2000, 342:851–859.

87. Miller W, Achermann J, Frankland AW: The adrenal cortex and its disorders. In Pediatric Endocrinology. 3rd edition. Edited by Sperling M. Philadelphia: Saunders; 2008:444–511.

88. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: Canadian Paediatric Surveillance Program (CPSP): 2010 results. CPS; PHAC; 2010. [http://www.cpsp.cps.ca/uploads/publications/Results-2010.pdf], Accessed March 5, 2013. Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30 Page 22 of 25 http://www.aacijournal.com/content/9/1/30

89. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: CanadianPaediatric Surveillance Program (CPSP): 2011 results. CPS; PHAC; 2011.[http://www.cpsp.cps.ca/uploads/publications/Results-2011.pdf], AccessedMarch 5, 2013.

90. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: Canadian Paediatric Surveillance Program (CPSP): 2012 results. CPS; PHAC; 2012. [http://www.cpsp.cps. ca/uploads/publications/Results-2012.pdf], Accessed May 14, 2013.

91. Ahmet A, Kim H, Spier S: Adrenal suppression: A practical guide to the screening and management of this under-recognized complication of inhaled corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol 2011, 7:13.

92. Rix M, Birkebaek NH, Rosthoj S, Clausen N: Clinical impact of corticosteroid-induced adrenal suppression during treatment for acute lymphoblastic leukemia in children: a prospective observational study using the low-dose adrenocorticotropin test. J Pediatr 2005, 147:645–650.

93. Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ: Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012, 5, CD008727.

94. Wood JB, Frankland AW, James VH, Landon J: A rapid test of adrenocortical function. Lancet 1965, 1:243–245.

95. Plager JE, Cushman P Jr: Suppression of the pituitary-ACTH response in man by administration of ACTH or cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1962, 22:147–154.

96. Axelrod L: Glucocorticoid therapy. Medicine (Baltimore) 1976, 55:39–65.

97. Amed S, Dean H, Sellers EA, Panagiotopoulos C, Shah BR, Booth GL, Laubscher TA, Dannenbaum D, Hadjiyannakis S, Hamilton JK: Risk factors for medication-induced diabetes and type 2 diabetes. J Pediatr 2011, 159:291–296.

98. Ho J, Pacaud D: Secondary diabetes in children. Can J Diab 2004, 28:400–405.

99. Stratakis CA: Cushing syndrome in pediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am 2012, 41:793–803.

100. Semeao EJ, Jawad AF, Stouffer NO, Zemel BS, Piccoli DA, Stallings VA: Risk factors for low bone mineral density in children and young adults with Crohn’s disease. J Pediatr 1999, 135:593–600.

101. Boot AM, Bouquet J, Krenning EP, de Muinck Keizer-Schrama SMPF: Bone mineral density and nutritional status in children with chronic inflammatory bowel disease. Gut 1998, 42:188–194.

102. Kotaniemi A, Savolainen A, Kautiainen H, Kröger H: Estimation of central osteopenia in children with chronic polyarthritis treated with glucocorticoids. Pediatrics 1993, 91:1127–1130.

103. Bhudhikanok GS, Wang M-C, Marcus R, Harkins A, Moss RB, Bachrach LK: Bone acquisition and loss in children and adults with cystic fibrosis: a longitudinal study. J Pediatr 1998, 133:18–27.

104. Conway SP, Morton AM, Oldroyd B, Truscott JG, White H, Smith AH, Haigh I: Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis: prevalence and associated factors. Thorax 2000, 55:798–804.

105. Bardare M, Bianchi ML, Furia M, Gandolini GG, Cohen E, Montesano A: Bone mineral metabolism in juvenile chronic arthritis: the influence of steroids. Clin Exp Rheumatol 1991, 9(Suppl 6):29–31.

106. Fantini F, Beltrametti P, Gallazzi M, Gattinara M, Gerloni V, Murelli M, Parrini M: Evaluation by dual-photon absorptiometry of bone mineral loss in rheumatic children on long-term treatment with corticosteroids. Clin Exp Rheumatol 1991, 9(Suppl 6):21–28.

107. Perez MD, Abrams SA, Loddeke L, Shypailo R, Ellis KJ: Effects of rheumatic disease and corticosteroid treatment on calcium metabolism and bone density in children assessed one year after diagnosis, using stable isotopes and dual energy X-ray absorptiometry. J Rheumatol 2000, 27(Suppl 58):38–43.

108. van Staa TP, Cooper C, Leufken HGM, Bishop N: Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003, 18:913–918.

109. Halton J, Gaboury I, Grant R, Alos N, Cummings EA, Matzinger M, Shenouda N, Lentle B, Abish S, Atkinson S, Cairney E, Dix D, Israels S, Stephure D, Wilson B, Hay J, Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM, Canadian STOPP Consortium: Advanced vertebral fracture among newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia: results of the Canadian Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) research program. J Bone Miner Res 2009, 24:1326–1334.

110. Huber AM, Gaboury I, Cabral DA, Lang B, Ni A, Stephure D, Taback S, Dent P, Ellsworth J, LeBlanc C, Saint-Cyr C, Scuccimarri R, Hay J, Lentle B, Matzinger M, Shenouda N, Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM, Canadian Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) Consortium: Prevalent vertebral fractures among children initiating glucocorticoid therapy for the treatment of rheumatic disorders. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, 62:516–526.

111. Rodd C, Lang B, Ramsay T, Alos N, Huber AM, Cabral DA, Scuccimarri R, Miettunen PM, Roth J, Atkinson SA, Couch R, Cummings EA, Dent PB, Ellsworth J, Hay J, Houghton K, Jurencak R, Larché M, LeBlanc C, Oen K, Saint-Cyr C, Stein R, Stephure D, Taback S, Lentle B, Matzinger M, Shenouda N, Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM, Canadian Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) Consortium: Incident vertebral fractures among children with rheumatic disorders 12 months after glucocorticoid initiation: A national observational study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012, 64:122–131.

112. Feber J, Gaboury I, Ni A, Alos N, Arora S, Bell L, Blydt-Hansen T, Clarson C, Filler G, Hay J, Hebert D, Lentle B, Matzinger M, Midgley J, Moher D, Pinsk M, Rauch F, Rodd C, Shenouda N, Siminoski K, Ward LM, Canadian STOPP Consortium: Skeletal findings in children recently initiating glucocorticoids for the treatment of nephrotic syndrome. Osteoporos Int 2012, 23:751–760.

113. Papaioannou A, Morin S, Cheung AM, Atkinson S, Brown JP, Feldman S, Hanley DA, Hodsman A, Jamal SA, Kaiser SM, Kvern B, Siminoski K, Leslie WD, Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada: 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary. CMAJ 2010, 182:1864–1873.

114. Rodrigues Pereira RM, Carvalho JF, Paula AP, Zerbini C, Domiciano DS, Gonçalves H, Danowski JS, Marques Neto JF, Mendonça LM, Bezerra MC, Terreri MT, Imamura M, Weingrill P, Plapler PG, Radominski S, Tourinho T, Szejnfeld VL, Andrada NC, Committee for Osteoporosis and Bone Metabolic Disorders of the Brazilian Society of Rheumatology, Brazilian Medical Association, Brazilian Association of Physical Medicine and Rehabilitation: Guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rev Bras Reumatol 2012, 52:580–593.

115. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR, Furst DE, McMahon M, Patkar NM, Volkmann E, Saag KG: American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, 62:1515–1526.

116. National Osteoporosis Guideline Group: Osteoporosis: Clinical guideline for prevention and treatment. Updated July, 2010. National Osteoporosis Guideline Group; 2010. [http://www.shef.ac.uk/NOGG/NOGG_Executive_Summary.pdf], Accessed March 8, 2013.

117. National Osteoporosis Foundation: Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2013. [http://www.nof.org/files/nof/public/content/file/917/ upload/481.pdf], Accessed March 8, 2013.

118. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV: Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int 2011, 22:809–816.

119. Mushtaq T, Ahmed SF: The impact of corticosteroids on growth and bone health. Arch Dis Child 2002, 87:93–96.

120. Carella MJ, Srivastava LS, Gossain VV, Rovner DR: Hypothalamic-pituitaryadrenal function one week after a short burst of steroid therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993, 76:1188–1191.

121. Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL: Evaluation of the integrity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by insulin hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:2350–2354.

122. Tordjman K, Jaffe A, Grazas N, Apter C, Stern N: The role of the low dose (1 microgram) adrenocorticotropin test in the evaluation of patients with pituitary diseases. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80:1301–1305.

123. Tordjman K, Jaffe A, Trostanetsky Y, Greenman Y, Limor R, Stern N: Lowdose (1 microgram) adrenocorticotropin (ACTH) stimulation as a screening test for impaired hypothalamo-pituitary-adrenal axis function: sensitivity, specificity and accuracy in comparison with the high-dose (250 microgram) test. Clin Endocrinol (Oxf) 2000, 52:633–640.

124. Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, Abdu TA, Ambrosi B, Atkinson AB, Choi CH, Clayton RN, Courtney CH, Gonc EN, Maghnie M, Rose SR, Soule SG, Tordjman K, Consortium for Evaluation of Corticotropin Test in Hypothalamic-Pituitary Adrenal Insufficiency: Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93:4245–4253. Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30 Page 23 of 25 http://www.aacijournal.com/content/9/1/30

125. Anderson TJ, Grégoire J, Hegele RA, Couture P, Mancini GB, McPherson R, Francis GA, Poirier P, Lau DC, Grover S, Genest J Jr, Carpentier AC, Dufour R, Gupta M, Ward R, Leiter LA, Lonn E, Ng DS, Pearson GJ, Yates GM, Stone JA, Ur E: 2012 update of the Canadian cardiovascular society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2013, 29:151–167.

126. Davidson J, Wilkinson AH, Dantal J, Dotta F, Haller H, Hernández D, Kasiske BL, Kiberd B, Krentz A, Legendre C, Marchetti P, Markell M, van der Woude FJ, Wheeler DC, International Expert Panel: New-onset diabetes after transplantation: 2003 International Consensus Guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003. Transplantation 2003, 7:SS3–SS24.

127. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hébert J, Bousquet J, Beeh KM, Ramos S, Canonica GW, Hedgecock S, Fox H, Blogg M, Surrey K: Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005, 60:309–316.

128. Lougheed MD, Lemiere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, Fitzgerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP, Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly: Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can Respir J 2012, 19:127–164.

129. Devogelaer JP, Goemaere S, Boonen S, Body JJ, Kaufman JM, Reginster JY, Rozenberg S, Boutsen Y: Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2006, 17:8–19.

130. Nawata H, Soen S, Takayanagi R, Tanaka I, Takaoka K, Fukunaga M, Matsumoto T, Suzuki Y, Tanaka H, Fujiwara S, Miki T, Sagawa A, Nishizawa Y, Seino Y, Subcommittee to Study Diagnostic Criteria for GlucocorticoidInduced Osteoporosis: Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research (2004). J Bone Miner Metab 2005, 23:105–109.

131. National Osteoporosis Society & Royal College of Physicians Guidelines Working Group for Bone and Tooth Society: Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. London: Royal College of Physicians; 2002.

132. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R, Suarez-Almazor M: Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2:CD001347.

133. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R, Kendler DL, Lentle B, Olszynski W, Ste-Marie LG, Tenenhouse A, Chines AA: Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997, 337:382–387.

134. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, Thamsborg G, Liberman UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG: Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1998, 339:292–299.

135. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, Zizic TM, Wallach S, Sewell KL, Lukert BP, Axelrod DW, Chines AA: Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup study. Arthritis Rheum 1999, 42:2309–2318.

136. Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF, Doherty SM, Maricic M, Rosen C, Brown J, Barton I, Chines AA: Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000, 67:277–285.

137. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Roux C, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P, Ferreira A, Hartl F, Fashola T, Mesenbrink P, Sambrook PN, HORIZON investigators: Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009, 373:1253–1263.

138. Roux C, Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P, Bucci-Rechtweg C, Su G, Sambrook PN: Post hoc analysis of a single IV infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate on lumbar spine bone mineral density in different subgroups with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2012, 23:1083–1090.

139. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marin F, Donley DW, Taylor KA, Dalsky GP, Marcus R: Teriparatide or alendronate in glucocorticoid induced osteoporosis. N Engl J Med 2007, 357:2028–2039.

140. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, Adler RA, Eastell R, See K, Krege JH, Krohn K, Warner MR: Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six–month results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009, 60:3346–3355.

141. Karras D, Stoykov I, Lems WF, Langdahl BL, Ljunggren Ö, Barrett A, Walsh JB, Fahrleitner-Pammer A, Rajzbaum G, Jakob F, Marin F: Effectiveness of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and glucocorticoid use: 3-year results from the EFOS study. J Rheumatol 2012, 39:600–609.

142. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, Suarez-Almazor ME, Tugwell P, Wells G: Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroidinduced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2:CD001983.

143. European Medicines Agency: Calcitonin [bulletin]. ; 2013. July 2012 [http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/ Calcitonin/human_referral_000319.jsp&mid=WC0b01ac0580024e99]

144. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Glüer CC, Krueger K, Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999, 282:637–645.

145. Hofbauer LC, Zeitz U, Schoppet M, Skalicky M, Schüler C, Stolina M, Kostenuik PJ, Erben RG: Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in

mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009, 60:1427–1437.

146. Dore RK, Cohen SB, Lane NE, Palmer W, Shergy W, Zhou L, Wang H, Tsuji W, Newmark R, Denosumab RA Study Group: Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in patients with rheumatoid arthritis receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis 2010, 69:872–875.

147. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C, FREEDOM Trial: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009, 361:756–765.

148. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwiński E, Krieg MA, Man Z, Mellström D, Radominski SC, Reginster JY, Resch H, Román Ivorra JA, Roux C, Vittinghoff E, Austin M, Daizadeh N, Bradley MN, Grauer A, Cummings SR, Bone HG: Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012, 27:694–701.

149. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A, Wells G, Tugwell P: Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2:CD000952.

150. Institute of Medicine: Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press; 2011.

151. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1911–1930.

152. Ward L, Tricco AC, Phuong P, Cranney A, Barrowman N, Gaboury I, Rauch F, Tugwell P, Moher D: Bisphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2007, 4:CD005324.

153. Bachrach LK, Ward LM: Clinical review 1: Bisphosphonate use in childhood osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94:400–409.

154. Sbrocchi AM, Rauch F, Jacob P, McCormick A, McMillan HJ, Matzinger MA, Ward LM: The use of intravenous bisphosphonate therapy to treat vertebral fractures due to osteoporosis among boys with Duchenne muscular dystrophy. Osteoporos Int 2012, 23:2703–2711.

155. Sbrocchi AM, Forget S, Laforte D, Azouz EM, Rodd C: Zoledronic acid for the treatment of osteopenia in pediatric Crohn’s disease. Pediatr Int 2010, 52:754–761.

156. Lai KA, Shen WJ, Yang CY, Shao CJ, Hsu JT, Lin RM: The use of alendronate to prevent early collapse of the femoral head in patients with nontraumatic osteonecrosis. A randomized clinical study. J Bone Joint Surg

Am 2005, 87:2155–2159.

157. Agarwala S, Shah SB: Ten year followup of avascular necrosis of femoral head treated with alendronate for 3 years. J Arthroplasty 2011, 26:1128–1134. Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30 Page 24 of 25 http://www.aacijournal.com/content/9/1/30

158. Chen CH, Chang JK, Lai KA, Hou SM, Chang CH, Wang GJ: Alendronate in the prevention of collapse of the femoral head in nontraumatic osteonecrosis: a two-year multicenter, prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2012, 64:1572–1578.

159. Kotecha RS, Powers N, Lee SJ, Murray KJ, Carter T, Cole C: Use of bisphosphonates for the treatment of osteonecrosis as a complication of therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 2010, 54:934–940.

160. Leblicq C, Laverdière C, Décarie JC, Delisle JF, Isler MH, Moghrabi A, Chabot G, Alos N: Effectiveness of pamidronate as treatment of symptomatic osteonecrosis occurring in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013, 60:741–747.

161. Coursin DB, Wood KE: Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency. JAMA 2002, 287:236–240.

162. Salem M, Tainsh RE Jr, Bromberg J, Loriaux DL, Chernow B: Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994, 219:416–425.

163. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, Wallace AM, Williams DM, Hughes IA: Short-term effects on linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 2002, 57:185–191.

164. Allen DB, Julius JR, Breen TJ: Treatment of glucocorticoid-induced growth suppression with growth hormone. On behalf of the National Cooperative Growth Study. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:2824–2829.