Quản lý điều trị warfarin như thế nào ?

Dịch: Trần Vân Anh, Sinh viên dược 5 , Trường đại học Dược Hà nội. Email: tranvananhdhd@gmail.com

Hiệu đính: DS. Phạm Công Khanh, DS. Võ Thị Hà

Nguồn: http://www.australianprescriber.com/magazine/38/2/44/8

Tóm tắt

Điều trị dài hạn với warfarin được khuyến cáo cho bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ và những bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc van tim giả.

Giáo dục bệnh nhân trước khi sử dụng warfarin – bao gồm các dấu hiệu và triệu chứng của chảy máu, ảnh hưởng của chế độ ăn, tương tác thuốc tiềm tàng và cách xử lý khi quên uống một liều thuốc – là cần thiết để sử dụng thuốc hiệu quả.

Hệ thống đánh giá như thang điểm CHADS₂ được dùng để xác định bệnh nhân rung nhĩ có phù hợp với điều trị warfarin hay không. Để nhanh chóng đạt được hiệu quả chống đông ổn định, sử dụng hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo tuổi khi bắt đầu dùng warfarin.

Theo dõi thường xuyên tác dụng chống đông là cần thiết. Bằng chứng chỉ ra rằng những bệnh nhân tự theo dõi bằng cách sử dụng xét nghiệm nhanh tại chỗ (POCT) cho kết quả điều trị tốt hơn các bệnh nhân khác.

Giới thiệu

Warfarin được khuyến cáo trong phòng ngừa tắc mạch, đột quỵ liên quan đến rung nhĩ, và huyết khối tĩnh mạch (Bảng 1). Việc sử dụng warfarin bị hạn chế bởi một số yếu tố như: khoảng điều trị hẹp, tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn. Chảy máu, đặc biệt trong trường hợp quá liều thuốc chống đông, cần được lưu ý.

Quyết định điều trị bằng warfarin cần cân nhắc về nguy cơ và lợi ích trên mỗi bệnh nhân. Sự đánh giá này nên dựa trên tiền sử bệnh, quan hệ xã hội, chế độ ăn uống, tiền sử dùng thuốc và sự tuân thủ các liệu pháp điều trị trước đó. Trong khi nguy cơ té ngã là một yếu tố liên quan trong việc đánh giá tác hại – lợi ích của việc dùng warfarin, dữ liệu được công bố chỉ ra rằng xu hướng gây té ngã không phải là yếu tố quan trọng trong quyết định sử dụng thuốc. Giáo dục bệnh nhân là cần thiết trước khi sử dụng warfarin. Bao gồm tư vấn cho bệnh nhân các dấu hiệu và triệu chứng của chảy máu, ảnh hưởng của chế độ ăn, các tương tác thuốc tiềm tàng và cách xử lý khi quên dùng một liều thuốc.

Sự an toàn và hiệu quả của warfarin phụ thuộc rất lớn vào việc duy trì chỉ số INR trong khoảng mục tiêu. Bệnh nhân phải được xét nghiệm máu thường xuyên trong quá trình điều trị.

Bảng 1: Chỉ định, mục tiêu điều trị và thời gian điều trị của liệu pháp warfarin

Chỉ định	Mục tiêu INR	Thời gian
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới hoặc thuyên tắc phổi	2,5 (2,0 – 3,0)	Ít nhất 3 tháng
Rung nhĩ hay cuồng động nhĩ -         Nguy cơ đột quỵ trung bình đến cao -         Sốc điện -         Hẹp van hai lá -         Sau khi đặt stent và nguy cơ cao đột quỵ	2,5 (2,0 – 3,0) 2,5 (2,0 – 3,0) 2,5 (2,0 – 3,0) 2,5 (2,0 – 3,0)	Không xác định 3 tuần trước sốc điện và 4 tuần sau khi chuyển nhịp thành công Không xác định Stent kim loại (1 tháng) và stent phủ thuốc (3-6 tháng) điều trị bộ ba kết hợp với clopidogrel và aspirin Sau khi khởi đầu điều trị bộ ba, tiếp tục warfarin và một thuốc chống kết tập tiểu cầu đến 12 tháng sau khi đặt stent Sau 12 tháng, sử dụng warfarin đơn độc
Bệnh van tim -         Bệnh van 2 lá do thấp -         Van tim cơ học giả -         Van sinh học ở vị trí van 2 lá	2,5 (2,0 – 3,0) Van đĩa nghiêng hoặc hai đĩa: 2,5 (2,0 – 3,0) ở vị trí động mạch chủ và 3,0 (2,5 – 3,5) ở vị trí van 2 lá 2,5 (2,0 – 3,0)	Dài hạn Dài hạn Khuyến cáo dùng bổ sung aspirin, 50-100 mg hằng ngày, nếu nguy cơ chảy máu thấp 3 tháng sau đặt van

Phòng ngừa đột quỵ

Đối với bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, việc sử dụng warfarin nên dựa trên thang điểm CHADS₂. Cho một điểm với mỗi trường hợp bệnh nhân có một yếu tố sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75 và đái tháo đường; hai điểm cho cơn đột qụy hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua trước đó.

Thang điểm CHADS₂ xác định một cách đáng tin cậy nguy cơ đột quỵ trung bình và cao,  nhưng ít tin cậy hơn cho nguy cơ thấp. Chống đông với warfarin được khuyến cáo nếu thang điểm CHADS₂ ≥ 2 và nên cân nhắc nếu điểm = 1.

Thang điểm CHADS₂-VASc (Bảng 2) đưa ra bởi Hội Tim mạch châu Âu, cung cấp một đánh giá toàn diện hơn về những yếu tố nguy cơ của đột quỵ. Thang điểm này đánh giá tốt hơn trên bệnh nhân nguy cơ rung nhĩ thấp thực sự, và hiện được ưa thích hơn CHADS_2.

Thang điểm HAS-BLED (Bảng 2) được phát triển để xác định nguy cơ chảy máu. Thang điểm từ 0 đến 9. Điểm ≥ 3 chỉ ra nguy cơ chảy máu cao, cần thận trọng và theo dõi bệnh nhân thường xuyên. Thang điểm này không dùng để loại trừ warfarin, nhưng cho phép các bác sĩ lâm sàng xác định yếu tố nguy cơ chảy máu và hiệu chỉnh nếu có thể.

Bảng 2: Hệ thống tính điểm đánh giá nguy cơ đột quỵ (CHA₂DS₂-VASc) và chảy máu (HAS-BLED) đối với bệnh nhân rung nhĩ

CHA2DS2-VASc	Điểm	HAS-BLED	Điểm
Suy tim sung huyết Tăng huyết áp Tuổi ≥ 75 Đái tháo đường Đột quỵ/cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua/huyết khối Bệnh mạch máu (Nhồi máu cơ tim trước đó, bệnh động mạch ngoại vi, xơ vữa động mạch chủ) Tuổi 65-74 Giới tính: nữ	1 1 2 1 2 1 1 1	Tăng huyết áp (HA tâm thu > 160 mmHg) Chức năng thận và gan bất thường (mỗi tổn thương 1 điểm) Đột quỵ Xu hướng chảy máu INR không ổn định (nếu dùng warfarin) Tuổi > 65 Dùng thuốc hoặc rượu (1 điểm mỗi thứ)	1 1 hoặc 2 1 1 1 1 1 hoặc 2
Điểm tối đa:	9	Điểm tối đa	9

Tối ưu hóa điều trị warfarin

Đáp ứng của bệnh nhân với warfarin được điều chỉnh chủ yếu thông qua sự biến đổi di truyền trong độ thanh thải của gan, và việc sử dụng vitamin K. Tuổi, chế độ ăn uống và liều thuốc cũng có ảnh hưởng đến hiệu quả chống đông. Đánh giá đáp ứng của bệnh nhân thường phức tạp do độ trễ từ 2-3 ngày trước khi kết quả INR phản ánh bất cứ sự thay đổi nào về liều warfarin.

Bắt đầu điều trị với warfarin

Khi bắt đầu điều trị warfarin, cần xác định giá trị INR nền. Nếu INR ≥ 1,4 và chưa sử dụng warfarin, chức năng gan và tình trạng dinh dưỡng nên được đánh giá. Tham khảo ý kiến chuyên gia về sự phù hợp của bệnh nhân đối với liệu pháp chống đông dùng warfarin.

Warfarin thường bắt đầu với liều nạp. Quy trình khởi đầu warfarin Fennerty công bố năm 1984 được cho là hiệu quả khi thử nghiệm cho những người tương đối trẻ, nhưng sau đó cho thấy gây tác dụng chống đông quá mức ở người già. Quy trình khác, dựa trên quy trình Fennerty, giảm liều nạp khi tuổi tăng lên. Quy trình điều chỉnh liều theo tuổi này khuyến cáo bắt đầu bằng 10 mg đối với bệnh nhân ≤ 50 tuổi, giảm còn 6 mg cho bệnh nhân trên 80 tuổi.

Quy trình điều chỉnh liều theo tuổi tỏ ra vượt trội hơn quy trình Fennerty và việc kê đơn dựa theo kinh nghiệm. Bệnh nhân nhanh chóng đạt được INR ổn định, ít gặp kết quả INR trên 4,0 hơn trong suốt giai đoạn khởi đầu và ít phải bỏ liều hơn do INR tăng nhanh.

Khởi đầu điều trị với warfarin có thể là an toàn khi kê cho bệnh nhân ngoại trú, nhưng nên sử dụng quy trình khởi đầu đã được chấp nhận. Ngay cả liều khởi đầu “an toàn” 5 mg cũng có thể là liều khởi đầu lớn nếu bệnh nhân chỉ yêu cầu liều duy trì 1-2 mg, và có thể dẫn đến tác dụng chống đông quá mức rõ rệt trong vài ngày nếu không theo dõi INR. Có một sự thay đổi đáng kể trong INR vào ngày thứ ba hoặc thứ tư sau khi bắt đầu với warfarin, cho dù có tuân thủ quy trình liều khởi đầu hay không, hoặc sử dụng liều “an toàn” 5 mg.

Khi có thể, viên nén warfain đơn liều nên được ưu tiên chỉ định, để cho liều thuốc là bội số của một viên nén. Bệnh nhân nên uống warfarin mỗi lần một ngày cùng một thời điểm vào buổi tối, và kiểm tra INR vào buổi sáng. INR nên được đo hằng ngày trong năm ngày đầu tiên.

Bảng 3: Liều warfarin theo tuổi khi bắt đầu điều trị (mg)

Ngày	INR	Tuổi ≤ 50	Tuổi 51 -65	Tuổi 66-80	Tuôi > 80
1	< 1,4	10	9	7,5	6
2 (16h sau liều đầu)	≤ 1,5 ≥ 1,6	10 0,5	9 0,5	7,5 0,5	6 0,5
3 (16h sau liều thứ hai)	≤ 1,7 1,8-2,3 2,4-2,7 2,8-3,1 3,2-3,3 3,4 3,5 3,6-4 >4	10 5 4 3 2 1,5 1 0,5 Bỏ liều	9 4,5 3,5 2,5 2 1,5 1 0,5 Bỏ liều	7,5 4 3 2 1,5 1 1 0,5 Bỏ liều	6 3 2 1 1 1 0,5 0,5 Bỏ liều
4 (16h sau liều thứ ba)	≤ 1,5 1,6 1,7-1,8 1,9 2,0-2,6 2,7-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 >4,5	10-15 8 7 6 5 4 3,5 3 Bỏ qua liều tiếp theo, sau đó dùng liều 1-2 Bỏ liều	9-14 7 6 5 4,5 3,5 3 2,5 Bỏ qua liều tiếp theo, sau đó dùng liều 0,5-1,5 Bỏ liều	7,5-11 6 5 4,5 4 3 2,5 2 Bỏ qua liều tiếp theo, sau đó 0,5-1,5 Bỏ liều	6-9 5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 Bỏ qua liều tiếp theo, sau đó 0,5-1 Bỏ liều

Warfarin nên được uống lúc 6h tối mỗi ngày

Máu định lượng INR nên lấy khoảng giữa 9h và 11h sáng hôm sau.

Điều trị duy trì

Mỗi khi bệnh nhân có 2 giá trị INR liên tiếp nằm trong khoảng mục tiêu, INR có thể được đo thưa hơn phụ thuộc vào độ ổn định các giá trị đo được. Khi liều và INR là ổn định, bệnh nhân thường có thể được kiểm soát tốt với đo INR mỗi 4-6 tuần, nhưng một số bệnh nhân yêu cầu thử máu thường xuyên hơn. Không cần điều chỉnh liều khi INR dao động nhẹ, nếu kết quả vẫn nằm trong khoảng mục tiêu của bệnh nhân.

Khi liều duy trì được điều chỉnh theo giá trị INR cao hoặc thấp, việc điều chỉnh liều dựa trên sự thay đổi tỷ lệ phần trăm giá trị INR. Có một mối quan hệ tuyến tính hợp lý giữa liều và đáp ứng INR trong suốt quá trình dùng liều duy trì, bởi vậy khi tăng liều lên 10% dẫn đến tăng xấp xỉ 10% INR. Việc tăng thêm 1 mg là sự điều chỉnh lớn đối với một bệnh nhân thường uống 2 mg hằng ngày (điều chỉnh 50% liều), có thể dẫn đến thay đổi lớn về giá trị INR. Nhưng tăng 1mg đối với bệnh nhân uống 10mg hằng ngày (điều chỉnh 10% liều) thì chỉ thay đổi nhẹ giá trị INR. Bảng 4 cho thấy ví dụ về sự thay đổi liều có thể cần thiết để duy trì INR trong khoảng mục tiêu 2-3.

Đối với trường hợp INR ≥ 5, làm theo Hướng dẫn đồng thuận của Australia. Trong tất cả các trường hợp INR vượt quá giới hạn cho phép, nguyên nhân làm thay đổi INR nên được xác định nếu các nguyên nhân này có thể đảo ngược lại được. Ví dụ, nếu INR tăng lên bởi phối hợp dùng kháng sinh, nó sẽ giảm nếu không sử dụng kháng sinh nữa. Điều này có thể là nhân tố ảnh hưởng đến liều và yêu cầu theo dõi điều trị.

Tương tác thuốc:

-         Chế độ ăn: ví dụ củ cải đường, gan, rau lá xanh (giảm INR)

-         Thuốc làm tăng INR: kháng sinh macrolide, kháng nấm imidazole, sulfamethoxazole/trimethoprim, amiodarone, nhóm statin, một vài NSAID, và một số thực phẩm chức năng như St John’s.

-         Giảm cân hoặc tăng cân.

-         Uống rượu quá mức.

Nguy cơ chảy máu được giảm thiểu bởi việc theo dõi thường xuyên INR, và đảm bảo bệnh nhân hiểu được tác động của warfarin và làm thế nào để nhận biết dấu hiệu của chảy máu. Bệnh nhân nên kiểm tra INR sau khi điều chỉnh liều, khi dùng bất cứ thuốc nào có tiềm năng tương tác, hoặc khi thay đổi chế độ ăn.

Để tránh giá trị INR nằm ngoài khoảng mục tiêu:

-         Xem xét tương tác thuốc tiềm tàng của warfarin

-         Đợi ít nhất 48h sau khi thay đổi liều wafarin mới đo giá trị INR, nếu kiểm tra sớm hơn sẽ không phản ánh được đầy đủ của việc điều chỉnh liều.

-         Giáo dục bệnh nhân thường xuyên.

Mặc dù chảy máu có thể xảy ra ngay cả khi INR nằm trong khoảng mục tiêu, nguy cơ chảy máu tăng lên khi INR tăng. Nếu INR tăng trong khoảng từ 4,5 đến 10, và không liên quan đến chảy máu hoặc nguy cơ cao chảy máu, có thể quản lý an toàn bằng việc không dùng warfarin nữa và theo dõi cẩn thận INR. Vitamin K1 được uống hoặc tiêm tĩnh mạch để đối kháng tác dụng của warfarin cho bệnh nhân với INR trên 10 hoặc những người chảy máu hoặc nguy cơ cao chảy máu. Đối với những bệnh nhân không chảy máu, tránh quá liều vì sẽ khiến khó tái lập việc kiểm soát INR. Liều tĩnh mạch khởi đầu của vitamin K không quá 0,5-1 mg. Nếu cần đảo ngược tác dụng lập tức, bổ sung phức hợp prothrombin được ưu tiên hơn huyết thanh tươi đông lạnh.

Bảng 4: Sự thay đổi liều để duy trì INR trong khoảng mục tiêu từ 2-3

INR	Thay đổi liều
< 1,5 1,6 – 1,9 3,1 – 3,4 3,5 – 3,9 4,0 – 4,9	Tăng 20% Tăng 10% Giảm 10%, việc điều chỉnh có thể không cần thiết Giảm 20%, cân nhắc ngưng cấp một liều Ngưng cấp cho đến khi INR trở về khoảng mục tiêu, sau đó giảm 20-30%

Chiến lược quản lý warfarin

Tiếp cận quản lý những bệnh nhân sau:

-         Chăm sóc thông thường bởi bác sĩ

-         Bệnh nhân tự theo dõi

-         Chương trình chăm sóc thử nghiệm

Cần phối hợp và tối ưu hóa việc sử dụng thuốc chống đông bằng cách cung cấp sự quản lý và theo dõi chuyên sâu. Bệnh nhân được điều trị trong phòng khám chuyên khoa dùng thuốc chống đông thì thời gian điều trị nằm trong khoảng điều trị dài hơn (50,4% so với 35%). Bệnh nhân cũng ít bị xuất huyết (8,1% so với 35%), chảy máu nặng hoặc gây tử vong (1,6% so với 3,9%) hoặc các biến cố huyết khối tắc mạch (3,3% so với 11,8%) hơn. Trong thực hành nói chung, nếu có thể nên để những bệnh nhân có giá trị INR trong khoảng điều trị hơn 60% thời gian dùng thuốc.

Một số trung tâm sử dụng máy tính để chỉnh liều warfarin. Điều này giúp đạt đến trạng thái ổn định của tác dụng chống đông nhanh hơn, và làm tăng tỷ lệ phần trăm tổng thể của thời gian nằm trong khoảng mục tiêu, có khả năng làm giảm tần suất kiểm tra. Nó cũng làm giảm nguy cơ chảy máu và các biến cố huyết khối tắc mạch, và có hiệu quả kinh tế hơn liều thông thường được tính toán dựa theo đánh giá lâm sàng.

Xét nghiệm nhanh tại chỗ (POCT)

Xét nghiệm nhanh tại chỗ (POCT) của INR sẽ được tiến hành trong phòng khám bệnh đa khoa, ở các địa điểm khác như nhà thuốc, hoặc chính bệnh nhân tự theo dõi. Điều này thuận tiện cho bệnh nhân hơn là phải đến phòng khám chuyên khoa hoặc bệnh viện.

Sự thuận tiện của việc tự theo dõi có thể được mở rộng hơn nữa khi giáo dục bệnh nhân tự quản lý bệnh của mình. Bệnh nhân được hướng dẫn sử dụng thuật toán để quyết định bất cứ sự điều chỉnh liều cần thiết nào sau khi đo INR. Bằng chứng ủng hộ việc tự theo dõi INR, có hoặc không có tự quản lý bệnh, nhưng trước hết là bệnh nhân phải có khả năng sử dụng an toàn, thành thạo và chính xác thiết bị thử máu.

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong cả việc tự theo dõi và tự quản lý đã được đánh giá trong các bài tổng quan hệ thống và phân tích meta. Trong ba bài tổng quan hệ thống, tự theo dõi và tự quản lý cho kết quả điều trị giống với việc bệnh nhân được chăm sóc hằng ngày trong bệnh viện. Bệnh nhân tự theo dõi cho thấy có sự giảm đáng kể các biến cố huyết khối và tử vong, với nhiều thời gian hơn trong khoảng mục tiêu, so sánh với những người không tự theo dõi. Một bài tổng quan hệ thống khác bao gồm 22 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra những kết quả tương tự, bao gồm giảm 26% tỷ lệ tử vong. Một phân tích meta gần đây chỉ ra rằng bệnh nhân tự theo dõi có giảm nguy cơ huyết khối.

Số ít nghiên cứu so sánh sử dụng xét nghiệm nhanh tại chỗ INR bởi bác sĩ ở cộng đồng với các test tại các phòng xét nghiệm. Một bài tổng quan hệ thống bao gồm ba nghiên cứu, nhưng không có nghiên cứu nào chỉ ra có sự tăng tỷ lệ bệnh nhân trong khoảng mục tiêu.

Một thử nghiệm của Australia về xét nghiệm nhanh tại chỗ (POCT) trong thực hành tổng quát, bao gồm cả kiểm tra INR cũng như các test khác. Trong khi thử nghiệm này cho thấy sự cải thiện về chỉ số HbA1c và các thông số về lipid, thì không có sự cải thiện nào như vậy ở bệnh nhân được điều trị chống đông.

Có bằng chứng cho thấy bác sĩ và bác sĩ cộng đồng ở một vài quốc gia, kể cả Australia vẫn còn hiểu biết kém về đo INR, bao gồm hướng dẫn điều trị. Có khả năng các kết quả điều trị sẽ cải thiện bằng sự tự quản lý là do bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ hơn các hướng dẫn điều trị, đặc biệt nếu bệnh nhân quản lý liều thuốc bằng cách sử dụng những phần mềm thuật toán.

Kết luận

Warfarin có thể là một thuốc gây nhiều khó khăn trong việc quản lý, nhưng nếu được sử dụng thích hợp, warfarin có hiệu quả trong phòng ngừa tắc mạch, đột quỵ do rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch. Theo dõi thường xuyên và giáo dục bệnh nhân tốt là điều quan trọng để góp phần vào sự thành công của điều trị.