Nhịp nhanh thất liên quan sử dụng Loperamid liều cao kéo dài

Tác giả: Hannah L. Spinner,1,* Nick W. Lonardo,1 Roja Mulamalla,2 and Josef Stehlik2 1 Department of Pharmacy, University of Utah Health Care, Salt Lake City, Utah; 2 Division of Cardiovascular Medicine, University of Utah Health Care, Salt Lake City, Utah

Nguồn: Pharmacotherapy 2015;35(2):234–238) doi: 10.1002/phar.1540

Người dịch: Phạm Thuỳ Linh, SV Dược 4, Lớp N1, Chuyên ngành Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội

Người hiệu đính: DS. Nguyễn Quốc Hòa, Giảng viên DLS, Đại học Y Dược Tp. HCM

Loperamid là một thuốc điều trị tiêu chảy mà Cục quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cho rằng đủ an toàn và có thể bán không cần kê đơn. Không giống như  các chất chủ vận -opioid receptor khác, loperamid hoạt động đặc thù trên đám rối thần kinh cơ ruột ở đường tiêu hoá, gây ít nguy cơ lạm dụng chất và báo cáo về độc tính thì cực kì hiếm gặp. Chúng tôi trình bày một trường hợp của bệnh nhân có tiền sử sức khoẻ tốt, đã tiến triển các đợt ngừng tim, nhịp nhanh thất tạm thời, cuối cùng dẫn đến nhịp nhanh thất duy trì với rối loạn huyết động.  Bệnh nhân cần đến hồi sức tim phổi, thực hiện khử rung nhiều lần và đòi hỏi phải có máy tạo nhịp tim. Tiền sử bệnh đáng chú ý chỉ gồm đái tháo đường typ 2 và tiêu chảy mãn tính sau khi cắt túi mật.Bệnh nhân chỉ sử dụng mối metformin trong thời gian bộc lộ triệu chứng này. Tuy nhiên bệnh nhân cho biết rằng đang dùng cả chai Loperamid hãng Equate (144 mg) mỗi ngày suốt gần 2 năm. Quá liều loperamid liên đới dẫn đến loạn nhịp thất đã được báo cáo trước đây, tuy nhiên đây là ca đầu tiên có biểu hiện loạn nhịp thất nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng Loperamid liều cao và kéo dài. Sử dụng Loperamid kéo dài quá mức cần thiết có thể gây loạn nhịp tim, đe doạ tính mạng.

Nguyên nhân dẫn đến chứng nhịp nhanh thất rất khác nhau. Ở bệnh nhân với bệnh tim thực thể, loạn nhịp thất thường xuyên xảy ra bởi bất thường điện nền, chẳng hạn như mô sẹo cơ tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở  bệnh nhân không có bất thường về cấu trúc tim, những chẩn đoán phân biệt bao gồm rối loạn di truyền, rối loạn hormone và chất điện giải, lạm dụng rượu, quá trình viêm và độc tính của thuốc.¹

Với cơ chế là một chất đồng vận thủ thể µ- opioid khi chỉ tác động lên các thụ thể ở ruột già và ảnh hưởng không đáng kể lên thần kinh trung ương², Loperamid ức chế nhu động ruột, giảm sự mất nước, điện giải và sở hữu các đặc tính kháng tiết³. Loperamid được cho rằng đủ an toàn để sử dụng như một thuốc không cần kê đơn (OTC) bởi vì ít tác dụng phụ và ít có khả năng gây nghiện. Khi sử dụng đúng, ảnh hưởng của những tác dụng không mong muốn là rất thấp, với <5% bệnh nhân bị táo bón, chuột rút, nôn mửa và/ hoặc hoa mắt, chóng mặt³. Các báo cáo độc tính của Loperamid thường gặp trong quá liều cấp tính Loperamid ở trẻ em ⁴. Ảnh hưởng của quá liều do sử dụng Loperamid kéo dài trên hệ thống tim mạch chưa được báo cáo trước đây.

Trình bày ca

Bệnh nhân nữ  54 tuổi, nhập viện sau 2 lần ngất.Bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường điều trị bằng metformin, còn lại các mặt khác đều tốt. Lần ngất đầu tiên xảy ra 3 tuần trước dẫn đến ngã và gãy khuỷu tay. Lần ngất thứ 2 xảy ra tại nhà , được chồng phát hiện và gọi cấp cứu. Bệnh nhân được đưa vào viện, phát hiện thấy nhiều cơn ngừng xoang tim lên đến 5s và các cơn gián đoạn nhịp nhanh thất, khi ban đầu bệnh nhân còn ổn định huyết động. Xét nghiệm ion đồ, chức năng thận, gan và công thức máu nằm trong giới hạn bình thường, Troponin huyết thanh âm tính, chụp cắt lớp ở đầu không có gì bất thường.Bệnh nhân được tiêm truyền tĩnh mạch amiodarone 150 mg và chuyển đến cơ sở của chúng tôi. Trên đường đi, điện tim ghi nhận tình trạng ngưng xoang, nhịp thoát bộ nối chậm, ngoại tâm thu thất thường xuyên ( Hình 1). Ngay sau khi đến, bệnh nhân có một cơn nhịp nhanh thất đa hình kéo dài, và đòi hỏi dùng hồi sức tim phổi bao gồm sốc điện đồng bộ và thở máy. Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch amiodarone và lidocaine. Siêu âm tim cho thấy cấu trúc tim bình thường, chụp mạch vành cho kết quả bình thường, thông tim phải không thấy bất thường về huyết động. Sinh thiết nội tâm mạc- cơ tim cũng được thực hiện và kết quả cho thấy sự phì đại thể nhẹ tế bào cơ tim và xơ hoá mô kẽ nhưng không rõ ràng.

Bệnh nhân tiếp  tục có nhiều cơn nhịp nhanh thất duy trì, bất đầu bằng ngoại tâm thu thất (PVCs) theo đó là những đợt nghỉ xoang. Những cơn này có liên quan đến việc hạ huyết áp. Lúc này một máy tạo nhịp xuyên tĩnh mạch được chèn vào để nỗ lực ngăn chặn nhịp nhanh thất bằng cách tạo nhịp cao hơn. Ban đầu, bệnh nhân  được tạo nhịp là 90 lần/ phút để hạn chế lạc vị tâm thất, nhịp nhanh thất và ổn định huyết áp tuần hoàn. Hình 2 cho thấy điện tâm đồ của bệnh nhân với máy tạo nhịp. Bệnh nhân đã được rút ống thông thành công. Suốt 72 giờ theo dõi, bệnh nhân tăng từ từ nhịp xoang nội tại ( được xác định bằng việc giảm dần tốc độ tạo nhịp của máy) cho đến khi nghỉ xoang không còn kéo dài và không cần phải tạo nhịp ( máy tạo nhịp qua tĩnh mạch duy trì tại chỗ và chủ yếu là cảm biến). Điện tâm đồ lúc này cho thấy nhịp xoang, block nhĩ thất độ 1, và đoạn PQ kéo dài 500 ms ( Hình 3)

Hình 1: Điện tim của bệnh nhân biểu lộ nhịp thoát bộ nối chậm với ngoại tâm thu thất, tim trục lệch trái, block nhĩ trái

Hình 2: Siêu âm tim với máy tạo nhịp thất

Hình 3: Siêu âm tim nhịp xoang với Block nhĩ thất độ 1 và đoạn QT kéo dài

Sau khi đặt ống, tiền sử dùng thuốc và bệnh sử được ghi lại một cách chi tiết. Bệnh nhân không có các triệu chứng: đau ngực, hồi hộp, khó thở, phù nề hay các triệu chứng khác trước lần ngất thứ  hai. Gia đình bệnh nhân không có ai tử vong vì các bệnh về tim hay vấn đề về tim mạch. Bệnh nhân không hút thuốc lá, uống rượu hay nghiện các chất trái phép. Tiền sử bệnh chỉ là đái tháo đường type 2 được chỉ định dùng metformin gần 2 năm trở lại đây. Tiền sử can thiệp ngoại khoa  đáng chú ý là cắt bỏ túi mật 8 năm trước và sau đó bệnh nhân bị tiêu chảy mãn tính nghiêm trọng.  Bệnh nhân tự điều trị tiêu chảy bằng loperamid viên nang 2 mg và dần dần tăng liều theo thời gian  do bệnh nhân sợ mất việc khi thường xuyên vào nhà vệ sinh. Vào thời gian dùng thuốc bệnh nhân dùng hết một chai hãng Equate (LNK International, INc., Hauppauge, NY, USA) có hoạt chất là Loperamid hằng ngày, uống 36 viên Loperamid 2mg buổi sáng và tiếp tục uống 36 viên Loperamid buổi chiều, liều dùng tổng là 144 mg/ ngày. Bệnh nhân duy trì liều này trong suốt gần 2 năm. Trong khi liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo của Loperamid là 16 mg/ ngày. Bởi vì sử dụng Loperamid như một thuốc OTC, việc mua và sử dụng thuốc của bệnh nhân này không được xác minh.

Bệnh tiêu chảy lại tiếp tục khi bệnh nhân bắt đầu ăn trở lại. Chúng tôi đánh giá bệnh nhân mắc hội chứng  tiêu chảy sau cắt túi mật.Bệnh nhân được bắt đầu dùng cholestyramin 4g, 2 lần/ngày đã kiểm soát được triệu chứng của bệnh nhân. Loperamid không được sử dụng trở lại.

Trước khi xuất viện, bệnh nhân đã được cấy máy tạo nhịp tim  để dự phòng thứ cấp tử vong do loạn nhịp tim, với pake maker được lập trình 60 nhịp/ phút. Bệnh nhân xuất viện về nhà vào ngày thứ 6 và được hướng dẫn tránh dùng Loperamid. 2 tháng sau khi xuất viện, bệnh nhân không còn mặc những cơn nhịp nhanh thất hay nhịp  chậm thất mà cần phải tạo nhịp nữa.

Thảo luận

Bệnh nhân có cấu trúc tim bình thường và thiếu những nguyên nhân xác định rõ ràng nhịp nhanh thất đe doạ tính mạng. Vì thế, chúng tôi đã tự hỏi rằng liệu việc sử dụng Loperamid kéo dài quá lâu với liều cao như thế có góp phần tạo nên nhịp tim bất thường không. Chúng tôi đã tìm thấy 2 trường hợp báo cáo về loạn nhịp thất ở những cá thể sử dụng quá liều Loperamid cùng chung với các thuốc khác có tác động chủ vận lên thụ thể µ-opioid^5,6

Trường hợp đầu tiên là một bệnh nhân nữ, 43 tuổi, bị đánh trống ngực và hoa mắt⁵. Bệnh nhân được phát hiện nhịp nhanh thất với đoạn QT kéo dài và yêu cầu khử rung 16 lần. Siêu âm tim và thông tim không cho thấy bất kì một bất thường nào trong cấu trúc tim . Điện giải đồ và xét nghiệm độc tính không có gì đáng chú ý. Tiền sử bệnh nhân đã chỉ ra bệnh nhân  lạm dụng Loperamid để cố gắng có được tác dụng gây khoái cảm thứ cấp trong nghiện opioid . Bệnh nhân sử dụng 300 mg Loperamd/ ngày và bị nghi ngờ có chung chất độn. Thời gian quá liều không được báo cáo. Trường hợp thứ hai có liên quan đến một bệnh nhân nam 28 tuổi, tiền sử mắc bệnh Crohn, lạm dụng chất  gây nghiện, trầm cảm và có ý định tự sát. Bệnh nhân xuất hiện 1 cơn ngừng tim và bắt buộc phải sử dụng hồi sức tim phổi. Lúc nhập viện, bệnh nhân trong cơn nhịp nhanh thất với đoạn QT kéo dài và cần đến khử rung tim nhiều lần. Kali bệnh nhân là 3 mEq/ L (bình thường là 3,6 – 5,2 mEq/ L), khi nhập viện, các chỉ số điện giải khác nằm trong giới hạn bình thường. Chẩn đoán ban đầu là ngộ độc thuốc trầm cảm ba vòng do tăng liều amitriptyline. Tuy nhiên, bệnh nhân đã không dùng đơn thuốc mới có amitriptyline mà báo cáo rằng đã dùng khoảng 67 viên Loperamid 2 mg trước ngày nhập viện .Bệnh nhân sử dụng Loperamid để ngăn chặn hội chứng cai khi ngừng thuốc opioid.Thời gian lạm dụng thuốc đã không được báo cáo.Tất cả các bệnh nhân đều cần máy tạo nhịp tạm thời với độ dẫn tốc điều nhịp nhanh để triệt lạc nhịp thất và ngăn chặn nhịp nhanh thất.Sau vài ngày điều trị, cả hai bệnh nhân trên đều giải quyết được tình trạng loạn nhịp nhanh thất cùng với sự trở lại bình thường của đoạn QT.

Một cơ chế giải thích việc loperamid gây ra loạn nhịp tim đã được đề nghị năm 2008⁷. Giả thuyết đưa ra cơ chế thông qua gen di truyền, Loperamid có thể tác động đến protein mà gián tiếp ảnh hưởng đến gen đóng vai trò quan trọng trong hội chứng đoạn QT kéo dài. Tuy nhiên, giả thuyết này không xác định được mối quan hệ nhân quả giữa Loperamid và loạn nhịp tim. Loperamid có cấu trúc tương tự như haloperidol và chuyển hoá tương tự như methadone⁶. Cả haloperidol và methadone đều liên quan đến loạn nhịp tim và sự tương tự với các loại thuốc này có thể giải thích nguyên nhân vì sao 

Loperamid gây ra loạn nhịp tim⁶. Không có nghiên cứu nào xem xét mối tương quan này ở mức độ cao hơn. Loperamid có lẽ cũng chẹn kệnh Canxi giống Verapamil và có thể ảnh hưởng đến chức năng  của tim ở liều rất cao⁸. Một số nghiên cứu đề nghị rằng Loperamid có thể tác động lên hệ thống thần kinh trung ương (CNS) ở liều cao bằng con đường ức chế bơm P- glycoprotein^9,10. Liều cao loperamid có thể gây bão hòa những bơm ngược này, giúp Loperamid có thể qua hàng rào máu não từ đó ảnh hưởng đến hoạt động của hệ thần kinh trung ương.

Bệnh nhân của chúng tôi không có tiền sử bệnh đặc biệt, không lạm dụng thuốc, không tiền sử gia đình về tim mạch, chỉ dùng metformin. Chúng tôi đã lại trừ rất nhiều yếu tố có thể dẫn đến loạn nhịp tim nhanh trên bệnh nhân này bao gồm: bệnh tim do thiếu máu cục bộ, bệnh cơ tim, viêm cơ tim, bệnh tim thâm nhi ễm, bệnh tuyến giáp,và rối loạn điện giải. Do thiếu những nguyên nhân chính khác, và phải giải quyết tình trạng dừng xoang, loạn nhịp và tăng nhịp thất hơn 48 giờ đầu trong bệnh viện, chúng tôi xác định loạn nhịp thất ở bệnh nhân là hậu quả của việc lạm dụng trường diễn Loperamid.

Tiêu chí Hill, một phương pháp để xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc với tác dụng không mong muốn, đã được sử dụng trong trường hợp này¹¹ Độ mạnh của mối liên quan này không thể xác định, nếu chỉ dựa vào 3 trường hợp lạm dụng Loperamid nêu trên, và không có kiểm chứng lại. Các tác dụng ngoại ý xuất hiện nhất quán trong cả 3 trường hợp quá liều loperamid mà chúng tôi trình bày, tuy nhiên, là rất khó để có thể xác định vì cả 3 ca vẫn chưa đủ. Tính đặc hiệu trong ca của chúng tôi là quan trọng khi không có những nguyên nhân hợp lí khác để giải thích biểu hiện của bệnh nhân. Mối quan hệ thời gian giữa đường dùng và tác dụng của thuốc là hợp lí bởi vì bệnh nhân chỉ có triệu chứng sau khi dùng quá liều kéo dài. Trường hợp của chúng tôi trình bày mối liên quan mạnh giữa liều và đáp ứng, chỉ ra rằng những triệu chứng xuất hiện ở liều cao, trong khi tỷ lệ triệu chứng xuất hiện ở liều khuyến cáo là không đáng kể. Cơ chế của Loperamid sinh ra loạn nhịp vẫn chưa được thiết lập, tuy nhiên ảnh hưởng nhìn thấy trong case của chúng tôi là hợp lí và mối tương quan rất chăt chẽ. Chúng tôi không thể tìm ra một lời giải thích nào khác cho những biểu hiện của bệnh nhân trong trường hợp này.

TỔNG KẾT

Báo cáo của chúng tôi kết hợp với hai quan sát trước đó cho thấy những bệnh nhân sử dụng liều cao Loperamid có thể gia tăng nguy cơ loạn nhịp thất. Cần có thêm các nghiên cứu khác để xác định mối quan hệ nhân quả này, nhưng các nhà lâm sàng cần để ý đến tác dụng ngoại ý trên tim mạch liên quan đến việc sử dụng quá liều Loperamid.

Tài liệu tham khảo

1. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. ACC/AHA/ESC 2006

guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association

Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) [developed in collaboration with the European Heart Rhythm

Association and the Heart Rhythm Society]. Circulation 2006;114:e385–484.

2. Regnard C, Twycross R, Mihalyo M, Wilcock A. Loperamide. J Pain Symptom Manage 2011;42:319-23.

3. Lexicomp Online. Lexi-Drugs. Hudson, Ohio; Lexi-Comp, Inc.; July 11, 2014.

4. Litovitz T, Clancy C, Korberly B, Temple AR, Mann KV. Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:11–9.

5. Boppana VS, Kahlon A, Luna B. Ventricular tachycardia storm —can it be a side effect from over the counter anti-diarrheal? [abstract 1204]. Crit Care Med 2012;40(12 Suppl 1):1–328.

6. Pokhrel K, Rajbhandary A, Thapa J. 1274: Loperamide: the unexpected culprit. Crit Care Med 2013;41:A328.

7. Berger SI, Ma’ayan A, Iyengar R. Systems pharmacology of arrhythmias. Sci Signal 2010;3:ra30.

8. Reynolds IJ, Gould RJ, Snyder SH. Loperamide: blockade of calcium channels as a mechanism for antidiarrheal effects. J Pharmacol Exp Ther 1984;231:628–32.

9. Sadeque AJ, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231–7.

10. Crowe A, Wong P. Potential roles of P-gp and calcium channels in loperamide and diphenoxylate transport. Toxicol Appl Pharmacol 2003;193:127–37.

11. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295–300