Lựa chọn thuốc tránh thai phối hợp đường uống

Lựa chọn thuốc tránh thai phối hợp đường uống

Dịch: SVD4. Hoàng Thị Hồng Thanh, ĐH Dược HN

Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Thảo, BV Nhi Thanh Hóa

Nguồn: Mary Stewart, Kirsten Black. Choosing a combined oral contraceptive pill. Aust Prescr: 2015;38:6-11.

Link: http://www.australianprescriber.com/magazine/38/1/6/11

TÓM TẮT

Sử dụng thuốc tránh thai phối hợp đường uống là một biện pháp tránh thai hiệu quả. Tuy nhiên, cũng cần xem xét những biện pháp tránh thai khác. Nếu sử dụng thuốc tránh thai phối hợp đường uống thì nên sử dụng dạng viên có liều hiệu quả thấp nhất của estrogen và progestogen.

Thuốc có chứa levonorgestrel hoặc norethisterone kết hợp với ethinyloestradiol ≤ 35mcg được coi là lựa chọn đầu. Chúng có hiệu quả nếu được sử dụng một cách chính xác, có nguy cơ tương đối thấp về huyết khối tĩnh mạch.

GIỚI THIỆU

Thuốc tránh thai phối hợp đường uống có chứa estrogen và progestogen được đưa vào Úc chỉ mới hơn 50 năm. Nhưng nó nhanh chóng được chấp nhận vì hiệu quả tránh thai. Kể từ đó nó đã được phát triển hơn nữa để đảm bảo hiệu quả tốt trong khi giảm thiểu những tác dụng phụ.

Một bước tiến quan trọng là giảm liều estrogen để xây dựng chế độ liều thấp được sử dụng hiện nay (liều chuẩn ≤ 35mcg ethinyloestradiol)¹. Tiếp sau đó các nhà nghiên cứu đã tìm ra công thức với 20mcg ethinyloestradiol cũng có hiệu quả như công thức 30-35mcg trong khi có thể làm giảm tác dụng không phụ của estrogen như buồn nôn, đầy hơi và đau vú². Tuy nhiên, nó có thể làm tăng chảy máu đột ngột³. Nhiều nghiên cứu gần đây đã cải thiện tính an toàn và hiệu quả của thuốc tránh thai phối hợp đường uống như sử dụng oestradiol thay vì ethinyloestradiol và chế độ thuốc kéo dài có ít hoặc không có viên thuốc không có hoạt tính^4-6.

CÁC THUỐC HIỆN NAY

Thuốc tránh thai đường uống là phương pháp tránh thai được sử dụng phổ biến nhất và có khoảng 50-80% phụ nữ Úc sử dụng nó để tránh thai⁷. Hiện nay có một số lượng lớn các sản phẩm với hơn 30 thương hiệu đăng ký khác nhau. Trong đó có nhiều trong những công thức này có chứa những hormone và liều lượng tương tự nhau  nên có nhiều công thức để cho bác sỹ lựa chọn (bảng 1). Những viên thuốc tránh thai phối hợp này có chứa một thành phần là estrogen (ethinyloestradiol, mestranol, oestradiol hoặc tiền thuốc của nó oestradiol valerate) và một thành phần là progestogen (levonorgestrel, norethisterone, gestodene, desogestrel, drospirenone, nomegestrol, dienogest hoặc cyproterone).

                                                     

Bảng 1. Một số công thức thuốc tránh thai phối hợp dạng uống

Biệt dược	Estrogen	Progestogen
Minivel	Estradiol hemihydrat 1,035mg	Norethisteron acetat 0,5mg
Primolut N		Norethisteron 5mg
Rigevidon 21+7, Dior 21, Dior 28,  Anna	Ethinylestradiol 0,03mg	Levonorgestrel 0,15mg
Naceptiv, Naphativ, Nighthappy,	Ethinylestradiol 0,03mg	Levonorgestrel 0,125mg
Mercilon, Novynette	Ethinylestradiol 0,02mg	Desogestrel 0,15mg
Regulon, Depil, Marvelon	Ethinylestradiol 0,03mg	Desogestrel 0,15mg
Gracial	Viên xanh: Ethinylestradiol 0,04mg	Desogestrel 0,025mg
	Viên trắng: Ethinylestradiol 0,03mg	Desogestrel 0,125mg
Gynera	Ethinylestradiol 0,03mg	Gestoden 0,075mg
Lindynette 20	Ethinylestradiol 0,02mg	Gestoden 0,075mg
Cilest	Ethinylestradiol 0,035mg	Norgestimat 0,25mg
Femidona	Ethinylestradiol 0,02mg	Clormadinon acetat 2mg
Yasmin, Drosperin, Rosepire	Ethinylestradiol 0,03mg	Drospirenon 3mg
Drosperin 20, Yaz, Rosepire	Ethinylestradiol 0,02mg	Drospirenon 3mg
Lutenyl		Nomegestrol acetat 5mg
Qlaira	Viên vàng thẫm: estradiol valerat 3mg
	Viên đỏ vừa: Estradiol valerat 2mg	Dienogest 2mg
	Viên vàng nhạt: Estradiol valerat 2mg	Dienogest 3mg
	Viên đỏ thẫm: Estradiol valerat 1mg
	Viên trắng: không chứa hormon

OESTROGENS

Ethinyloestradiol là một dẫn xuất của 17 beta-estradiol và là estrogen chủ yếu trong viên thuốc tránh thai vì sinh khả dụng đường uống của nó cao. Cho đến gần đây oestradiol đã không được sử dụng do bị chuyển hóa nhanh chóng bởi gan, thời gian bán thải ngắn và  xuất hiện chảy máu đột ngột khi kết hợp với những progestogen cũ hơn. Tuy nhiên, công thức kết hợp oestradiol (1,5 mg) trong dạng micronised với loại progestogen mới hơn (nomegestrol) giúp kiểm soát chu kỳ tốt.⁸ Oestradiol cũng đã được kết hợp với một ester thành dạng Oestradiol valerate để cải thiện sinh khả dụng đường uống và kéo dài thời gian bán thải.⁹ Ở liều được chỉ định, Oestradiol có thể có tác động tốt hơn trên cầm máu và chuyển hóa lipid, carbohydrate (và do đó có tác động tốt hơn trên nguy cơ tim mạch) khi so sánh với ethinyloestradiol.^10,11Tuy nhiên, không có đủ bằng chứng để ưu tiên kê đơn các viên thuốc này cho phụ nữ có yếu tố nguy cơ tim mạch.¹²

PROGESTOGENS

Thuốc có chứa levonorgestrel hoặc norethisterone đã được sử dụng từ những năm 1960. Sự kết hợp của progestogen với ethinyloestradiol ≤ 35mcg được coi là "tiêu chuẩn vàng"  về tính an toàn của chúng. Những Progestogen mới như gestodene và desogestrel có cấu trúc tương tự  progesterone, nhưng có tính đặc hiệu cao với thụ thể progesterone hơn những progestogen cũ. Chúng làm giảm khả năng ảnh hưởng của androgenic, estrogen và glucocorticoid. Drospirenone là một chất tương tự spironolactone và có tác dụng lợi tiểu nhẹ. Cyproterone có tác dụng kháng androgen có thể có lợi cho phụ nữ với mụn trứng cá nặng.

HƯỚNG DẪN KÊ ĐƠN THUỐC

Nguyên tắc khi kê đơn thuốc tránh thai phối hợp đường uống cho một phụ nữ là xem xét chọn một công thức:

·  Có liều thấpnhất estrogen và progestogen để  kiểm soát chu kỳ tốt và có hiệu quả tránh thai.

·  Được dung nạp tốt.

·  Có độ an toàn tốt nhất.

·  Giá cả phải chăng.

·  Đưa thêm những lợi ích ngoài tránh thai nếu mong muốn.

PHÁC ĐỒ HIỆU QUẢ

Công thức đầu tiên của thuốc tránh thai phối hợp đường uống có chứa 50mcg ethinyloestradiol dùng để kiểm soát chu kỳ. Tuy nhiên, mối liên quan giữa thuốc và huyết khối tĩnh mạch sớm xuất hiện. Điều này là do ảnh hưởng của estrogen lên sự tổng hợp của các yếu tố đông máu.¹³ Để giảm thiểu nguy cơ này và làm giảm tác dụng phụ của estrogen, liều ethinyloestradiol đã giảm xuống còn 35 và 30 mcg và gần đây hơn là 20 mcg mà không làm mất đi hiệu quả ngừa thai.³

Các thuốc hiện có ở Úc chủ yếu là vỉ 28 ngày với 21 viên có hoạt tính và 7 viên thuốc không có hoạt tính nhằm bắt chước chu kỳ kinh nguyệt. Một số công thức chứa 24 viên có hoạt tính và 4 viên thuốc không có hoạt tính (chế độ 24/4) có thể làm giảm tránh thai thất bại và rụng trứng đột ngột.⁴ Phác đồ uống thuốc kéo dài được nhiều phụ nữ sử dụng để trì hoãn hoặc tránh chảy máu. Đây là cách dễ dàng nhất đạt được với phác đồ loại 1 pha trong đó mỗi viên thuốc có hoạt tính có chứa cùng một lượng estrogen và progestogen.  Cách này được thực hiện trong ba tháng tại cùng một thời điểm.  Đã có bằng chứng chứng minh cho sự an toàn của việc sử dụng liên tục các viên thuốc ngừa thai cho đến 12 tháng.¹⁴

Một phương pháp khác được gọi là chế độ “dấu hiệu kinh nguyệt”. Phụ nữ uống thuốc liên tục cho đến khi họ trải qua bốn ngày của sự có vết ở âm đạo hoặc chảy máu sau đó họ có một kì nghỉ thuốc kéo dài bốn ngày.

Thuốc tránh thai loại 3 pha được kê đơn phổ biến ở Úc, nhưng không có bằng chứng về lợi ích so với thuốc tránh thai loại 1 pha về tác dụng phụ hoặc kiểm soát chu kỳ.

Thuốc tránh thai phối hợp đường uống loại 4 pha có chứa oestradiol valerate và desogestrel với một estrogen nồng độ giảm dần và progestogen nồng độ tăng dần.¹⁵

Hiệu quả của thuốc tránh thai phụ thuộc vào người sử dụng. Do đó, tỷ lệ thất bại của nó khác nhau giữa “sử dụng hoàn hảo” (0,3% mỗi năm) của những phụ nữ dùng nó đều đặn, đúng cách và sử dụng “điển hình” (9% mỗi năm) khi thuốc được sử dụng không đều đặn, không đúng cách.¹⁶

AN TOÀN VÀ DUNG NẠP

Nghiên cứu thuần tập dài hạn cho thấy, so với những người không sử dụng thuốc tránh thai phối hợp thì những người sử dụng có tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào thấp hơn. Họ cũng có tỷ lệ thấp hơn đáng kể so tỷ lệ tử vong do ung thư, bệnh tim mạch và những bệnh khác.¹⁷

Sử dụng thuốc có thể gặp một loạt các tác dụng phụ và quản lý những tác dụng phụ này có thể là thách thức. Bảng 2 chỉ ra một số tác dụng phụ thường gặp và chiến lược có thể cải thiện các triệu chứng đối với những phụ nữ muốn tiếp tục sử dụng thuốc.

Mặc dù việc cố gắng xây dựng một công thức đường uống khác có thể  là hữu ích nhưng đôi khi thay đổi sang một dạng khác có thể là thích hợp. Điều này bao gồm một phương pháp chỉ có progestogen, chẳng hạn như các viên cấy tránh thai hay levonorgestrel trong hệ thống tử cung, hoặc đặt dụng cụ bằng đồng không có nội tiết tố vào tử cung. Những phương pháp tránh thai thuận nghịch tác dụng kéo dài hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa mang thai ngoài ý muốn so với thuốc viên. Những phương pháp này cần được thảo luận với tất cả phụ nữ có nhu cầu tránh thai, đặc biệt là những người không thể uống thuốc vì tác dụng phụ hoặc các yếu tố nguy cơ được xác định hoặc những người cảm thấy khó khăn để nhớ uống thuốc hàng ngày.

Thuốc tránh thai phối hợp đường uống không được khuyến cáo đối với phụ nữ  đang cho con bú bởi vì nó có thể ảnh hưởng đến lượng sữa mẹ.

HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

Có  nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch liên quan với  biện pháp tránh thai phối hợp nội tiết tố, nhưng nguy cơ ít hơn nhiều so với giai đoạn thai kỳ và giai đoạn ngay sau sinh. Những người không sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố có nguy cơ cơ bản cho huyết khối tĩnh mạch khoảng 20/100 000 phụ nữ/năm. Những quan điểm nghiên cứu hiện nay cho rằng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tăng gấp 3 lần ở phụ nữ sử dụng thuốc viên tránh thai phối hợp so với những người không dùng (Bảng 3).^19,20

Phụ nữ nên được thông báo về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khi sử dụng thuốc tránh thai phối hợp và được biết về các dấu hiệu bệnh. Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ này bao gồm tuổi tác, hút thuốc lá, chỉ số khối cơ thể, cử động, và tiền sử cá nhân hoặc gia đình về thuyên tắc huyết khối hoặc đột biến thrombogenic.  Những yếu tố này cần được đánh giá khi xem xét đến tính an toàn của các thuốc tránh thai phối hợp. Nếu một người phụ nữ có một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với huyết khối tĩnh mạch thì cô không thích hợp cho bất kỳ phương pháp hormon kết hợp nào. Phương pháp chỉ dùng mình progestogen tránh thai là an toàn hơn cho những phụ nữ có yếu tố nguy cơ về huyết khối tĩnh mạch.

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch xảy ra khác nhau khi sử dụng những liều estrogen và loại progestogen khác nhau. Thuốc viên chứa 50 microgram ethinyloestradiol có nguy cơ cao nhất. So với những thuốc chứa levonorgestrel thì những thuốc có desogestrel, gestodene, cyproterone acetate và drospirenone có thể có nguy cơ cao hơn, mặc dù các bằng chứng còn mâu thuẫn.^21-23

Bảng 2: Quản lý tác dụng phụ thường gặp liên quan đến thuốc tránh thai phối hợp đường uống

Các tác dụng phụ	Chiến lược quản lý dựa trên thực hành
Buồn nôn	Giảm liều oestrogen Không dùng cho phụ nữ có thai Dùng thuốc vào buổi tối Thay đổi sang phương pháp chỉ có progestogen
Đau vú	Giảm liều oestrogen và/hoặc progestogen Thay đổi loại progestogen Xem xét dùng viên thuốc chứa drospirenone
Đầy hơi và giữ nước	Giảm liều oestrogen Đổi sang progestogen có tác dụng lợi tiểu nhẹ (ví dụ drosoirenone)
Đau đầu	Giảm liều oestrogen và/hoặc thay đổi loại progestogen Nếu đau đầu xảy ra trong tuần không sử dụng hormone, cân nhắc: - Sử dụng kéo dài hoặc - Thêm miếng dán qua da oestradiol 50mcg trong tuần này hoặc Thử viên oestradiol valerate/dienogest
Đau bụng kinh	Liệu pháp sử dụng thuốc kéo dài để giảm tần suất chảy máu
Giảm ham muốn tình dục	Không có bằng chứng hỗ trợ về lợi ích của một loại thuốc tránh thai đường uống nào hơn các loại khác
Chảy máu	Nếu uống một viên ethinyloestradiol 20mcg, tăng liều oestrogen đến tối đa 35mcg Thay đổi progestogen nếu đã dùng một viên ethinyloestradiol 30 – 35mcg Thử một dạng tránh thai khác, cân nhắc vòng đặt âm đạo

Bảng 3: Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch^19,20

	Tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch/10.000 phụ nữ /năm
Không dùng thuốc tránh thai và không mang thai	2
Dùng viên thuốc tránh thai đường uống	7 – 10
Phụ nữ có thai	29
Ngay sau sinh	300 – 400

BỆNH ĐỘNG MẠCH

Thuốc tránh thai phối hợp có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ thiếu máu cục bộ. Trong đó tỷ số chênh (OR) cho những biến cố này là khoảng 1,7 (so với người không sử dụng), nguy cơ tuyệt đối là rất thấp và phụ thuộc vào tuổi, nó nằm trong khoảng 2- 20/1 triệu phụ nữ.^24-26

Những phụ nữ có yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh động mạch như tiền sử cá nhân về bệnh động mạch, béo phì, hút thuốc lá (nếu trên 35 tuổi), đau nửa đầu tiền triệu, đái tháo đường có biến chứng mạch máu hoặc tăng huyết áp không kiểm soát được không nên sử dụng bất kỳ phương pháp hormon kết hợp nào.²⁷

LỢI ÍCH NGOÀI TRÁNH THAI

Không có nhiều bằng chứng về những lợi ích của một loại thuốc viên hơn những loại khác. Mặc dù các thuốc tránh thai phối hợp mới hơn đã được bán trên thị trường về lợi ích ngoài tránh thai của chúng nhưng điều quan trọng là phải hiểu được mục đích nào được chứng minh tốt.

Mụn và rậm lông

Hầu hết phụ nữ bị mụn trứng cá và rậm lông thấy làn da của mình được cải thiện khi họ uống thuốc tránh thai phối hợp. Điều này một phần là do tăng lượng hormone sinh dục gắn vào các globulin. Thuốc có chứa cyproterone acetate, drospirenone, gestodene hay desogestrel thường được khuyến cáo, nhưng bằng chứng cho một lợi ích trên những viên thuốc chứa levonorgestrel bị hạn chế.

Các thuốc có chứa cyproterone acetate và ethinyloestradiol cải thiện mụn trứng cá (được đánh giá qua các tổn thương viêm và đánh giá toàn diện) tốt hơn so với những thuốc có chứa levonorgestrel.²⁸ Những nghiên cứu so sánh thuốc viên chứa cyproterone acetate với thuốc viên có chứa drospirenone, gestodene hay desogestrel đã cho những kết quả mâu thuẫn.²⁹ Những phụ nữ  rậm lông có thể được hưởng lợi từ viên thuốc có chứa một trong các progestogen kháng androgen, trong đó có cyproterone acetate hay drospirenone là những chất đã được nhận thấy cho  những kết quả cải thiện rậm lông trên lâm sàng.³⁰

Chảy máu kinh nguyệt nặng

Tất cả các viên thuốc tránh thai phối hợp có thể làm giảm thời gian và mức độ nặng của mất máu kinh nguyệt. Kéo dài những ngày uống viên thuốc có hoạt tính trong khi giảm hoặc loại bỏ những viên thuốc không có hoạt tính có thể hữu ích trong chảy máu kinh nguyệt nặng.

Thuốc chứa oestradiol valerate  phối hợp với dienogest theo chế độ 4 pha làm giảm mất máu kinh nguyệt bằng cách ảnh hưởng lên nội mạc tử cung. Nó được chỉ định trong việc kiểm soát chảy máu kinh nguyệt nặng. Thuốc này có vẻ hiệu quả hơn trong việc giảm số ngày chảy máu và lượng máu mất khi so sánh với viên thuốc phối hợp ethinyloestradiol và levonorgestrel.^10,31,32

Hội chứng tiền kinh nguyệt và rối loạn tiền kinh nguyệt bồn chồn

Hội chứng liên quan kinh nguyệt được báo cáo phổ biến, nhưng một tỷ lệ phụ nữ sẽ gặp các triệu chứng theo chu kỳ trầm trọng hơn, được gọi là hội chứng tiền kinh nguyệt. Một phần nhỏ phụ nữ sẽ gặp các triệu chứng bồn chồn nặng được gọi là rối loạn tiền kinh nguyệt bồn chồn.

Thuốc tránh thai phối hợp, bằng cách điều hòa biến động nội tiết tố, cải thiện các triệu chứng thể chất của kinh nguyệt như khó chịu ngực và đau bụng kinh, nhưng có rất ít bằng chứng về tác dụng của chúng lên hội chứng tâm trạng và hành vi.³³ Trường hợp ngoại lệ là những viên thuốc có chứa drospirenone 3mg cộng ethinyloestradiol 20 microgram có thể có hiệu quả hơn trong điều trị các triệu chứng tiền kinh nguyệt nặng. So với giả dược, nó đã được nhận thấy làm giảm việc suy giảm năng suất, hoạt động xã hội và các mối quan hệ.^34,35

KẾT LUẬN

Việc tư vấn tránh thai nên cung cấp các thông tin dựa trên bằng chứng về sự an toàn, hiệu quả, ưu điểm và nhược điểm của tất cả các biện pháp tránh thai. Điều này cho phép phụ nữ lựa chọn dựa vào sở thích cá nhân và tình trạng sức khỏe của họ.

Tất cả các thuốc tránh thai đường uống kết hợp có hiệu quả cao nếu chúng được dùng đều đặn. Có rất ít bằng chứng về lợi ích vượt trội ngoài tránh thai của các thuốc mới. Các thuốc chứa levonorgestrel hoặc norethisterone kết hợp với ethinyloestradiol ở liều ≤ 35 microgram được coi là lựa chọn ban đầu do nguy cơ thấp về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Thuốc khác có thể được sử dụng nếu tác dụng phụ của những thuốc này tăng, tuy nhiên, loại thuốc 50 mcg không được khuyến cáo vì có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.                       Mansour D, Inki P, Gemzell-Danielsson K. Efficacy of contraceptive methods: A review of the literature. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15:4-16.

2.                       Rosenberg MJ, Meyers A, Roy V. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 micrograms and 35 micrograms estrogen preparations. Contraception 1999;60:321-9.

3.                       Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF. 20 µg versus > 20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2011. CD003989.

4.                       Klipping C, Duijkers I, Trummer D, Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008;78:16-25. Erratum in: Contraception 2008;78:350.

5.                       Christin-Maitre S, Serfaty D, Chabbert-Buffet N, Ochsenbein E, Chassard D, Thomas JL. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17β-estradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study. Hum Reprod 2011;26:1338-47.

6.                       Dinger J, Minh TD, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol 2011;117:33-40.

7.                       Richters J, Grulich AE, de Visser RO, Smith AM, Rissel CE. Sex in Australia: contraceptive practices among a representative sample of women. Aust N Z J Public Health 2003;27:210-6.

8.                       Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, Sommer W, Bahamondes L, Darney P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2012;119:989-99.

9.                       Fraser IS, Jensen J, Schaefers M, Mellinger U, Parke S, Serrani M. Normalization of blood loss in women with heavy menstrual bleeding treated with an oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest. Contraception 2012;86:96-101.

10.                  Fruzzetti F, Tremollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecol Endocrinol 2012;28:400-8.

11.                  Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004;70:97-106.

12.                  Raps M, Rosendaal F, Ballieux B, Rosing J, Thomassen S, Helmerhorst F, et al. Resistance to APC and SHBG levels during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J Thromb Haemost 2013;11:855-61.

13.                  Kalman SM. Effects of oral contraceptives. Annu Rev Pharmacol 1969;9:363-78.

14.                  Edelman AB, Gallo MF, Jensen JT, Nichols MD, Schulz KF, Grimes DA. Continuous or extended cycle vs. cyclic use of combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2005. CD004695.

15.                  Borgelt LM, Martell CW. Estradiol valerate/dienogest: a novel combined oral contraceptive. Clin Ther 2012;34:37-55.

16.                  Trussell J. Contraceptive failure in the United States. Contraception 2011;83:397-404.

17.                  Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, Elliott AM, Angus V, Lee AJ. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. BMJ 2010;340:c927.

18.                  Macìas G, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol 2013;33:591-6.

19.                   Risk of venous thromboembolism in users of non-oral contraceptives. Statement from the Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. London: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2012.www.fsrh.org/pdfs/CEUstatementVTEandCHC.pdf [cited 2015 Jan 7]

20.                   The FSRH statement in response to the Combined Pill Communication from the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). London: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2014.www.fsrh.org/pdfs/FacultyStatementCombinedPill.pdf [cited 2015 Jan 7]

21.                  ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk. Hum Reprod Update 2013;19:471-82.

22.                   NPS MedicineWise. Increased risk of thromboembolism in newer oral contraceptives. Health News and Evidence. 2013.www.nps.org.au/health-professionals/health-news-evidence/2013/combined-oral-contraceptives [cited 2015 Jan 7]

23.                  Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception 2014;89:253-63.

24.                  Farley TM, Meirik O, Collins J. Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 1999;5:721-35.

25.                  Plu-Bureau G, Hugon-Rodin J, Maitrot-Mantelet L, Canonico M. Hormonal contraceptives and arterial disease: an epidemiological update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013;27:35-45.

26.                  Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: A meta-analysis. JAMA 2000;284:72-8.

27.                   UK medical eligibility criteria for contraceptive use. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. London: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ; 2009. www.fsrh.org/pdfs/UKMEC2009.pdf [cited 2015 Jan 7]

28.                  Carlborg L. Cyproterone acetate versus levonorgestrel combined with ethinyl estradiol in the treatment of acne. Results of a multicenter study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1986;65:29-32.

29.                  Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2012. CD004425.

30.                  Batukan C, Muderris II, Ozcelik B, Ozturk A. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism. Gynecol Endocrinol 2007;23:38-44.

31.                  Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436-44.

32.                  Jensen J, Parke S, Mellinger U, Machlitt A, Fraser IS. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2011;117:777-87.

33.                  Freeman EW, Halbreich U, Grubb GS, Rapkin AJ, Skouby SO, Smith L, et al. An overview of four studies of a continuous oral contraceptive (levonorgestrel 90 mcg/ethinyl estradiol 20 mcg) on premenstrual dysphoric disorder and premenstrual syndrome. Contraception 2012;85:437-45.

34.                  Lopez LM, Kaptein AA, Helmerhorst FM. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012. CD006586.

35.                  Freeman EW. Therapeutic management of premenstrual syndrome. Expert Opin Pharmacother 2010;11:2879-89.