Tổng quan về hiệu quả và an toàn của Quinvaxem
từ các dữ liệu trong
y văn
NCS.Ths.DS. Võ Thị Hà, giảng viên ĐH Y Dược Huế
Thông tin liên lạc: Thi Ha VO, Equipe ThEMAS, Labo TIMC-IMAG, 38700 La Tronche, France. Email: havothipharma@gmail.com
Mục lục
1. Giới thiệu về Quinvaxem
Vắc xin Quinvaxem còn gọi là vắc xin “5 trong 1” là vắc xin
phối hợp gồm giải độc tố vi khuẩn bạch hầu (BH), uốn ván (UV), vi khuẩn ho gà
bất hoạt toàn tế bào (HG), kháng nguyên vi rút viêm gan B (VGB) và kháng
nguyên vi khuẩn Haemophilus influenzae type b (Hib) phòng hai bệnh chính là
viêm phỗi và viêm màng não.
Vắc xin Quinvaxem do hãng Berna Biotech, Hàn Quốc sản xuất, đạt tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và được WHO khuyến cáo sử dụng từ năm 2006. Năm 2010, 61 nước được hỗ trợ của GAVI và 59 nước đã giới thiệu vắc xin 5 loại vào chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR) [1]. Tính tới năm 2013, hơn 400 triệu liều vắc xin Quinvaxem đã được sử dụng ở 91 quốc gia. Vắc xin Quinvaxem được đưa vào tiêm chủng miễn phí cho trẻ dưới 1 tuổi ở Việt Nam từ tháng 6/2010.
2. Dữ liệu liên quan đến Quinvaxem
Thủ thuật tìm kiếm thông tin: Sử dụng từ khóa "Quinvaxem" trên Pubmed thu được
7 bài báo toàn văn. Sử dụng từ khóa "Quinvaxem" trên trang web của WHO,
WHO tại Việt Nam, Cục quản lý dược, Bộ y tế, Cục dự phòng - Bộ Y tế, Trung tâm
Cảnh giác dược của Việt Nam. Thông tin còn được tìm kiếm bằng từ khóa thích hợp
trên Google.
Sau khi hoàn thành các nghiên cứu Penta 001, 002, 004, 005 với từ 150-360 trẻ dùng Quinvaxem, dựa trên các dữ liệu an toàn - hiệu quả thu được, Quinvaxem nhận được chứng chỉ "tiền chất lượng" của WHO. Sau đó, nghiên cứu hậu mãi Penta PMS được tiến hành nhằm thu thập chủ động các tác dụng có hại (TDCH) khi sử dụng Quinvaxem trên một quần thể lớn gồm 3.000 trẻ trong thực tế tại Guatemala. Nghiên cứu Penta 006 (Ấn Độ) và Penta 008 (Việt Nam) được tiến hành để thử tính hiệu quả/an toàn của Quinvaxem trước khi phê duyệt dùng Quinvaxem rộng rãi tại Ấn Độ và Việt Nam. Nghiên cứu Penta 007 tại Phillipine để thử khả năng chuyển đổi vaccin khác sang Quinvaxem. Bảng 1 tổng hợp các đặc điểm nghiên cứu về Quinvaxem.
2.1. Dữ liệu về Hiệu quả của Quinvaxem
Hiệu quả về sinh miễn dịch của Quinvaxem được đánh giá bằng cách đo nồng độ
kháng thể kháng kháng nguyên đặc hiệu ở trẻ trước và sau khi tiêm đủ liều (3 liều)
vắc xin hoặc sau khi tiêm liều tăng cường (liều thứ 4 - booster dose).
Quinvaxem cho thấy có tác dụng sinh miễn dịch cao. Một tháng sau khi được tiêm
vắc xin; trên 97% trẻ có đủ kháng thể để phòng bệnh HB-HG-UV và Hib và 91-98%
trẻ có khả năng phòng bệnh VGB [1].
STT
|
Nghiên cứu
quốc gia tác giả (năm)
|
Pha
|
Thiết kế
nghiên cứu
|
Lịch tiêm
|
Số lượng trẻ dùng
Quinvaxem
|
Số lượng so
sánh có đối chứng
|
Mục đích của
NC
|
1
|
Penta 001 Thỗ Nhĩ Kì
Kanra G at al.
(2006) [2]
|
II
|
Có
đối chứng, ngẫu nhiên, đơn trung tâm, mở
|
2-3-4
tháng (lịch TCMR địa phương)
|
152
|
151
(đối chứng: dùng riêng BH-HG-UV-VGB và HepB)
|
So sánh
Quinvaxem với việc tiếm tách rời DTwPHib và HepB và so sánh liệu có khả năng
cản trở sinh (of antigenic interference)
the licensed vắc
xines Quattvaxem® (DTwP-Hib) and Hepavax-Gene® (hepatitis B antigen)
|
2
|
Penta 002 Argentina
Gentile A et al. (2011) [3]
|
II
|
không
ngẫu nhiên, đơn trung tâm, mở - trẻ dùng và không dùng Hep B khi sinh
|
2-4-6
tháng (lịch TCMR địa phương)
|
218
|
-
|
Xác định liệu
tiêm HepB ngay khi sinh có ảnh hưởng lên tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch
của Quinvaxem
|
3
|
Penta 004 Nam Phi
|
III
|
NC
chính: ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi - so sánh giữa các lot thuốc
|
6-10-14
tuần (thoe khuyến cáo của WHO)
|
360
|
-
|
So
sánh sự tương đương về lâm sàng của 3 lô Quinvaxem
|
4
|
Penta 004 Nam
Phi
|
III
|
NC
tăng cường: ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở - có và không có tiêm vắc xin sởi
|
18+3
tháng (liều tăng cường)
|
227
|
-
|
Đáp
ứng miễn dịch của liều tiêm tăng cường
(assess
the effect of a Quinvaxem® booster given at 18 mo of age with a
monovalent measles vắc xine given either concomitantly or one month after the
booster.)
|
5
|
Penta 005
Salvador
Suarez
E at al. (2010) [5]
|
III
|
đa
trung tâm, hai nhóm song song, ngẫu nhiên, có đối chứng, mở
|
Liều
tăng cường, tiêm tại tháng thứ 15-24
|
150
|
149
(đối chứng: BH-HG-UV-VGB và HepB)
|
Đánh giá an
toàn và khả năng sinh miễn dịch của Quinvaxem khi so sánh với tiêm tách rời
DTwP và Hib khi được tiêm ở liều tăng cường.
|
6
|
Penta SPM
Guatemala
Asturias EJ at
al. (2011) [6]
|
IV
|
nghiên
cứu an toàn hậu mãi, quan sát, mở, giám sát chủ động
|
2-4-6
tháng (lịch TCMR địa phương)
|
3.000
|
-
|
Thu thập chủ động
các tác dụng có hại của Quinvaxem trong điều kiện sử dụng trên thực tế
|
7
|
Penta 006
Ấn Độ
Eregowda
A et al (2014) [7]
|
III
|
đa
trung tâm, một nhóm (không đối chứng), mở
|
6-10-14
tuần tuổi
|
161
|
-
|
Đánh giá khả
năng sinh miễn dịch và dung nạp của Quinvaxem trên trẻ Ấn Độ
|
8
|
Penta 007
Philippin
Capedinga
MRZ et al. (2014) [8]
|
IV
|
nghiên
cứu pha IV, mù đơn (người quan sát), ngẫu nhiên, có đối chứng
|
6-10-14
tuần tuổi
|
400
|
nhóm
1: dùng Quinvaxem ở cả 3 lần tiêm
nhóm
2 (đối chứng): dùng Tritanrix HB + Hib ở liều đầu tiên, và
Quinvaxem liều thứ 2 và 3
|
Đánh giá khả
năng hoán đổi cho nhau giữa Quinvaxem và Tritanrix HB + Hib.
|
9
|
Penta 008
Vietnam
Huu
et al (2012) [9]
|
III
|
mở, không đối
chứng, đơn trung tâm, can thiệp
|
2-3-4
tháng (lịch TCMR địa phương)
|
131
|
-
|
Đánh giá khả
năng sinh miễn dịch và an toàn của Quinvaxem trên trẻ khỏe mạnh Việt Nam
|
2.2. Dữ liệu về An toàn của Quinvaxem
Tính an toàn và khả
năng dung nạp được đánh giá trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng bằng ghi nhận
các TDCH từ bố mẹ trong 5-7 ngày sau khi dùng vắc xin. Thêm vào đó, TDCH được
thu thập trong 30 ngày sau khi dùng vắc xin và trong nghiên cứu Penta 004, 007 thì
theo dõi cho đến 6-7 tháng [1,
8].
Các dữ liệu về an toàn của Quinvaxem qua các nghiên cứu được tóm tắt ở Bảng 2.
2.2.1. Các TDCH không nghiêm trọng
Phần lớn các nghiên cứu
đều thu thập tất cả các TDCH không nghiêm trọng ghi nhận được trong thời gian
nghiên cứu, bất kể TDCH không nghiêm trọng đó có liên quan đến dùng vắc xin hay
không.
Có sự khác nhau lớn về tỷ lệ TDCH giữa các nghiên cứu. Các TDCH không nghiêm trọng bao gồm: các phản ứng tại chỗ (đỏ, chai cứng da nơi tiêm, đau); các phản ứng trên hệ thống (sốt, ngủ li bì, tiêu chảy, dễ kích thích, khóc bất thường, khóc dai dẳng...). Đau tại nơi tiêm là TDCH tại chỗ chính. Đau có xu hướng giảm sau các đợt tiêm vắc xin tiếp theo. TCDH hệ thống phổ biến nhất là dễ kích thích và sốt. Đau và dễ kích thích (tương ứng 77% và 73%) là đặc biệt phổ biến [1].
Sự khác nhau giữa các nghiên cứu có thể giải thích một phần do sự khác biệt văn hóa giữa các nước (ví dụ, các sự cố về hô hấp được ghi nhận nhiều ở nước nói tiếng Anh) hay do thiết kế theo dõi giữa các nghiên cứu. Tỷ lệ ghi nhận có TDCH thay đổi từ 17%-68% giữa 13 nước ghi nhận[1].
2.2.2. Các TDCH nghiêm trọng và tử vong
Trong các
nghiên cứu không đưa ra cụ thể về định nghĩa của TDCH nghiêm trọng (TDCHNT).
Theo định nghĩa được sử dụng bởi hệ thống thu thập dữ liệu về TDCH của vắc xin
(VAERS-Mỹ) thì TDCHNT là những trường hợp gây tử vong, các bệnh đe dọa tính
mạnh, khuyết tật vĩnh viễn, đòi hỏi nhập viện hay kéo dài thời gian nằm viện.
Những trường hợp đòi hỏi thăm khám tại bác sĩ hay nhập khoa cấp cứu không được
xem là TDCHNT [10].
Các phương pháp quy kết nguyên nhân TDCHNT với việc tiêm vắc xin
Khi có
TDCHNT sau khi tiêm chủng, protocol
Brighton thường được sử dụng bởi các chuyên gia WHO để khảo sát mối
liên hệ giữa TDCH và việc tiêm chủng. Chỉ những sự kiện lâm sàng có mối liên hệ
hợp lý với thời gian tiêm vắc xin và không thể giải thích bằng các bệnh hay
thuốc/chất hóa học khác dùng kèm mới được phân loại là "rất có khả năng" liên quan đến vắc xin. Một phản ứng
sau tiêm mà được giải thích bởi một lí do khác được phân loại là "có thể có liên quan" đến vắc
xin. Một sự kiện lâm sàng mà mối liên hệ với thời gian tiêm vắc xin không có
mối liên hệ nguyên nhân, và có thể được giải thích bằng bệnh hay thuốc/chất hóa
học khác được phân loại là "không
có khả năng" liên quan đến vắc xin [11].
Ngoài ra, còn có 2 phương pháp quy kết TDCH
với thuốc được dùng phổ biến: Thang
đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO và Thang đánh giá ADR của Naranjo (Phụ lục 1,
2).
Trong 8 nghiên cứu lâm sàng trên 4568 trẻ trong đó có nghiên cứu hậu mãi duy nhất Penta PMS trên 3.000 trẻ. Tuy nhiên, thật đáng tiếc là kết quả của nghiên cứu Penta PSM chỉ giới thiệu tại Hội nghị dưới dạng abstract và kết quả được trích giới thiệu lại trong bài báo tổng quan của Schmid và cộng sự, không có bài toàn văn nên dữ liệu bị thiếu để tổng hợp. Do đó, sẽ loại trừ nghiên cứu này trong tổng hợp dữ liệu về an toàn của Quinvaxem. Trong 7 nghiên cứu Penta 001, 002, 004, 005, 006, 007, 008 trên 1568 trẻ với 4159 mũi tiêm Quinvaxem. Trong đó có 51 TDCHNT (tương ứng 12 ca/1.000 mũi tiêm) và có 4 TDCHNT liên quan đến dùng vắc xin (tương ứng 0,96 ca/1.000 mũi tiêm) và 4 trường hợp tử vong (tương ứng 0,96 ca/1.000 mũi tiêm) và 0 trường hợp tử vong được cho là có liên quan đến dùng vắc xin (0%). Các trường hợp TDCHNT được đánh giá là liên quan đến dùng vắc xin là viêm tiểu phế quản, co giật, giảm đáp ứng - giảm trương lực, tăng huyết áp, kích thích. Các TDCHNT khác bao gồm: viêm phổi-phế quản do vi rút, viêm phổi, nhiễm virus hô hấp hợp bào, viêm tiểu phế quản, nhiễm khuẩn do virus, thiếu máu, trào ngược dạ dày thực quản. Tuy nhiên các nghiên cứu không cung cấp thông tin dùng phương pháp gì để đánh giá mối liên hệ nguyên nhân giữa TDCHNT với việc dùng vắc xin. Kết quả cụ thể về TDCHNT và tử vong của từng nghiên cứu được trình bày trong Phụ lục 3.
Nghiên
cứu
|
Penta
001
|
Penta
002
|
Penta
004
|
Penta
005
|
Penta
006
|
Penta
007
|
Penta
008
|
Tổng
|
SL
trẻ
|
152
|
218
|
360
|
142
|
172
|
393
|
131
|
1568
|
SL
liều Quinvaxem
|
454
|
616
|
1045
|
142
|
516
|
994
|
392
|
4159
|
Tác
dụng có hại
|
||||||||
Tại
chỗ
|
||||||||
Đỏ
|
7,9
|
27,6
|
_
|
21,3
|
20
|
lần 1: 12-19
lần 2: 16-15
lần 3: 9 -10
|
2,8 (>5mm)
|
|
Chai
cứng da nơi tiêm
|
7,9
|
'41,1
|
12,4
|
18,4
|
13
|
lần 1: 32-31
lần 2: 26-24
lần 3: 15-14
|
5,6 (>5mm)
= swelling
|
|
Đau
|
15,8
|
77,3
|
_
|
63,1
|
29
|
lần 1: 64-54
lần 2: 62-54
lần 3: 44-38
|
4,1
|
|
Hệ
thống
|
||||||||
Thay
đổi thói quen ăn uống
|
2,6
|
24,7
|
5,6
|
29,8
|
||||
Khóc
dai dẳng
|
0
|
0
|
0,5
|
13,5
|
0,5
|
|||
Khóc
bất thường
|
0,7
|
0,2
|
16,1
|
|||||
Tiêu
chảy
|
3,9
|
10,6
|
3,5
|
9,2
|
3,0
|
|||
Sốt
|
12,5
|
22,7
|
9,2
|
17,0
|
21
|
lần 1: 25-23
lần 2: 25-24
lần 3: 18-17
|
18,4
|
|
Dễ
kích thích
|
2,6
|
73,2
|
10,2
|
31,9
|
7,9
|
|||
Nổi
ban
|
0
|
2,3
|
1,1
|
6,4
|
0,3
|
|||
Mất
ngủ (Ngủ li bì)
|
2,0
|
33,4
|
12,2
|
19,1
|
0,5
|
|||
Nôn
|
3,3
|
6,7
|
3,4
|
6,4
|
1,0
|
|||
TDCHNT
|
0
|
26
|
9
|
0
|
3
|
2
|
11
|
51
|
TDCHNT
liên quan đến vắc xin
|
0
|
1
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
4
|
Tử
vong
|
0
|
1
|
2
|
0
|
KR
|
1
|
0
|
4
|
Tử
vong liên quan đến vắc xin
|
0
|
0
|
0
|
0
|
KR
|
0
|
0
|
0
|
SL: số lượng. KR: không
rõ. TDCH: tác dụng có hại. TDCHNT: tác dụng có hại nghiêm trọng.
2.3. Dữ liệu an toàn trong thực tế tại các nước
Quinvaxem không được cấp
phép sử dụng bởi FDA, Mỹ cũng như các nước phát triển khác như Canada, châu Âu,
Nhật Bản, Úc [11]. Tính tới năm 2013, hơn 400 triệu
liều vắc xin Quinvaxem đã được sử dụng ở 91 quốc gia. Hội
tư vấn toàn cầu về an toàn vắc xin (GACVS) vào 6/2013 về an toàn của Quinvaxem đã
báo cáo tình hình an toàn khi sử dụng Quinvaxem tại 4 nước châu Á; Bhutan, Sri
Lanka, Ấn Độ và Việt Nam [12].
Bhutan
Giới thiệu Quinvaxem
vào 9/2009, việc phát hiện 5 ca bị bệnh não và/hoặc viêm não-màng não xuất hiện
một thời gian ngắn sau khi dùng Quinvaxem nên cơ quan chức năng cho dừng tiêm
Quinvaxem vào 23/10/2009. Có 4 ca nghiêm trọng khác liên quan đến dùng vắc xin
đã được xác định và đánh giá. Sau khi đánh giá, điều tra, cơ quan chức năng cho
dùng lại Quinvaxem vào 2011.
Sri Lanka
Giới thiệu Quinvaxem
vào 1/2008, 4 trẻ tử vong và 24 suspected hypotonic - hyporesponsive episodes dẫn
đến tạm dừng tiêm lot vắc xin Quinvaxem. 1 trẻ tử vong vào 4/2009 khiến cơ quan
y tế cho dừng Quinvaxem và dùng lại DTwP + HepB . Sau khi điều tra, Sri Lanka
cho dùng lại Quinvaxem vào 2010. Từ 2010-2012, có 14 trẻ tử vong khác được báo
cáo. Thêm vào đó, 6 trong số 19 trẻ tử vong khi khám nghiệm tử thi phát hiện bị
bệnh tim bẩm sinh nặng. Dựa trên dữ liệu này, tất cả các trẻ bị bệnh tim bẩm
sinh nặng được biết được tiến hành theo dõi kĩ khi tiêm vắc xin và không có ca
tử vong nào được báo cáo thêm [12]. Hội đồng của
WHO đã kiểm tra các ca tử vong. Bản báo cáo tuyên bố không tìm ra nguyên nhân
khác gây tử vong nhưng lại khẳng định những ca tử vong là "không liên hệ"
với tiêm vắc xin. Nhưng hội đồng không giải thích tại sao những phản ứng này lại
được xem là "không liên quan" đến tiêm vắc xin, theo đánh giá của bác
sĩ Jacop, Ấn Độ [11].
Ấn Độ
Ở Ấn Độ, vắc xin được
giới thiệu dùng ban đầu tại 2 bang để kiểm soát trước khi dùng ở các bang khác
vào tháng 12/2011. Trong 6 tháng đầu tiên sử dụng tại Kerala (Ấn Độ), 40.000 trẻ
được tiêm và 5 trẻ bị tử vong do phản ứng
có hại sau khi tiêm chủng (Adverse effect following immunization - AEFI). Ở
bang Karela, Ấn Độ, trong 6 tháng đầu tiên áp dụng loại vắc-xin này, tỉ lệ tử
vong là 1 trên 8.000-10.000 trẻ. Sau một năm, có 14 trẻ bị tử vong. Một
vài nhà chuyên môn và các chuyên giá sức khỏe cộng đồng đã viết một lá thư gửi
BYT bày tỏ lo ngại về những ca tử vong này. Chính phủ đã lập một hội đồng để
đánh giá những ca tử vong này. Cho đến quý nhất năm 2013, có 83 ca có AEFI
nghiêm trọng được báo cáo, có 21 ca tử vong.
Trong 14 ca tử vong tại Ấn Độ, có 6 ca tử vong được cho là do các bệnh mắc kèm.
- Một trẻ bị khuyết tật
thông liên thất và còn ống động mạch nhưng không có dấu hiệu cho thấy trẻ bị
suy tim trước khi tiêm vắc xin, lý do có thể được giải thích tử vong của trẻ
vào ngày tiêm chủng.
- Một trường hợp khác là do sinh non. Tại Ấn Độ trẻ nhẹ hơn 2kg được xem là
sinh non nhưng trẻ này nặng 2.4kg. Thêm vào đó, trẻ này 6 tuần tuổi tại thời điểm
tiêm vắc xin, do đó không có khả năng sinh non là lí do tử vong của trẻ.
- Một trẻ được ghi nhận có hội chứng Down và đa dị tật bẩm sinh. Đa dị tật
là bị quẹo cả hai chân.
- Một trường hợp là do "bệnh tâm thần" của người mẹ
- Một trẻ là bị nhiễm trùng đường hô hấp trên nhưng tử vong do sốt cao, co
giật trong 16h tiêm vắc xin. Theo Hội đồng, trẻ chết do nhiễm trùng phổi tồn tại
trước đó.
Theo đánh giá của các hội đồng chuyên môn Ấn Độ, tất cả được cho là tử vong vì Hội chứng đột tử trẻ nhỏ (SIDS). Tuy nhiên trong một bài báo phân tích của bác sĩ nhi khoa Jacop, Ấn Độ, bác sĩ Jacop lại cho rằng tất cả các trường hợp tử vong của trẻ không phải là trường hợp thuộc SIDS. Vì SIDS, theo định nghĩa là tử vong ở một trẻ mà không được tiên lượng trước bởi tiền sử bệnh và vẫn không thể giải thích được sau khi đã làm sinh thiết và các xét nghiệm điều tra chi tiết. Nhưng có một đặc điểm chung chắc chắn của tất cả các trường hợp tử vong là các trẻ được tiêm Quinvaxem và trong hầu hết các ca, đều sau sốt cao, khóc thét và trong một số ca là co giật trước khi trẻ chết. Dùng thuật ngữ SIDS để miêu tả những cái chết sau tiêm vắc xin trong khi sinh thiết cho thấy tình trạng siêu nhạy cảm (hypersensitivity) và sốc là kết luận dễ gây hiểu nhầm, không chính xác (misleading) [11]. Bác sĩ Jacop cũng còn đưa ra lập luận khác để phản bác: Sau 6 tháng thử nghiệm tại Kerala, có 5 trẻ tử vong (4 tử vong sau tiêm liều đầu tiên). Tỷ lệ tử vong trẻ sơ sinh dưới 1 tuổi tại Kerala là 12-13 và trẻ sơ sinh dưới 1 tháng tuổi là 6-7 mỗi 1.000 trẻ. Tỷ lệ tử vong trẻ trên 1 tháng tuổi và dưới 1 tuổi là 6 mỗi 1.000 trong 337 ngày tức tương đương 0,0178/ngày/1.000 trẻ. Nếu bao gồm tất cả các nguyên nhân gây tử vong, chỉ 0,712 tử vong có thể xuất hiện với 40.000 trẻ vào ngày tiêm vắc xin, do tình cờ. Với trường hợp tử vong sau khi tiêm vắc xin Quinvaxem, tỷ lệ SIDS ước tính cao gấp 5 lần so với tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân. Hầu hết cả trường hợp tử vong lại xảy ra ngay sau khi tiêm liều đầu tiên Quinvaxem đề nghị rằng đây không phải là sự kiện ngẫu nhiên, cũng không thể giải thích bởi SIDS, thường xảy ra cao điểm nhất vào tháng thứ 3 của trẻ (tức liều thứ 2 của tiêm chủng).
Tuy nhiên, Hội đồng nhi khoa Ấn Độ sau khi đánh giá các dữ liệu, vẫn khẳng định tính an toàn của Quinvaxem nên Quinvaxem vẫn được dùng tại Ấn Độ. Nhưng ngoài Quinvaxem, Ấn Độ còn dùng các vắc xin 5 trong 1 khác [13].
Việt Nam
Việt Nam giới thiệu dùng Quinvaxem trong chương trình TCMR từ 6/2010. Dữ liệu
về hiệu quả và an toàn của Quinvaxem cũng đã được đánh giá sơ bộ trên 113 trẻ
trước khi Quinvaxem được đưa vào dùng rộng rãi[9].
Từ 6/2010 đến 5/2013 có 43 TDCHNT, trong đó 27 ca tử vong được báo cáo sau khi dùng Quinvaxem. Do đó, cơ quan chức năng cho dừng tiêm Quinvaxem vào 20/6/2013 mà mời các chuyên gia WHO cùng các chuyên giá Việt Nam đánh giá các trường hợp nói trên. Kết quả đánh giá độc lập của WHO đăng vào tháng 5/2013 trên trang WHO cho thấy dường như 9 trường hợp hồi phục có thể là những phản ứng liên quan đến vắc xin, hiếm gặp những đã biết trong y văn. Các phản ứng rõ ràng này bao gồm các phản ứng dị ứng, co giật, giảm trương lực cơ được tiên lượng có thể xảy ra ở một số rất ít trẻ và thông tin này cũng được ghi rõ trong tờ thông tin thuốc. Các trường hợp TDCHNT khác, bao gồm cả tử vong được báo cáo ở VN là hoặc trùng hợp với các vấn đề sức khỏe ngẫu nhiên nhưng không liên quan đến Quinvaxem hoặc các trường hợp mà thông tin thu được không cho phép đưa ra quyết định khẳng định. Tuy nhiên, những ca tử vong và nghiêm trọng này không có các yếu tố có thể liên quan đến dùng vắc xin [14]. Hai tháng sau, WHO cũng đăng thêm thông tin "Cập nhật chất lượng và an toàn của Quinvaxem" trên trang của WHO vào 5/7/2013 về việc khẳng định chất lượng của các lot vắc xin tuân thủ các yêu cầu đặc biệt về chất lượng theo khuyến cáo của WHO [15]. Tuy nhiên, không tìm thấy bản báo cáo chi tiết của WHO trên trang web của WHO cũng như các trang của cơ quan Y tế Việt Nam. Đến tháng 11/2013, vắc-xin này được đưa vào tiêm tiếp cho trẻ [16]. Và cho từ 2013 đến nay đã có khoảng 24,9 triệu liều Quinvaxem đã sử dụng với trung bình 4,5 triệu liều/năm cho 1,5 triệu trẻ [17].
Theo báo cáo của Trung tâm ADR & DI (tác dụng có hại và thông tin thuốc) quốc gia vào 6 tháng đầu năm 2013 [18], có 9 báo cáo tử vong trên bệnh nhi sử dụng vắc xin Quinvaxem gửi về Trung tâm. Theo quy định của Cục Quản lý dược, các đơn vị sản xuất và kinh doanh dược có trách nhiệm báo cáo TDCHNT trong vòng 10 ngày về Trung tâm ADR & DI quốc gia/khu vực [19]. Trong số các báo cáo từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm vào 6 tháng đầu năm 2013[18], các chế phẩm đang được lưu hành trên thị trường được báo cáo nhiều nhất là: vắc xin Quinvaxem (19 báo cáo). Trong các thuốc nghi ngờ liên quan đến các trường hợp tử vong vắc xin Quinvaxem cũng chiếm vị trí nhiều nhất (14 báo cáo). Trong số các báo cáo TDCH từ các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm vào 6 tháng đầu năm 2014 [19], có 22 TDCHNT nghi ngờ do vắc xin và sinh phẩm y tế, trong đó vắc xin 6 trong 1 và vắc xin Quinvaxem có tần số báo cáo cao nhất.
STT
|
Tên vắc xin và sinh phẩm y tế
|
Tần số
|
1
|
Vắc xin ngừa
bạch hầu, uốn ván, ho gà, viêm gan B, bại liệt, Hib
|
6
|
2
|
Vắc xin 5
trong 1
|
4
|
3
|
Vắc xin ngừa tiêu chảy do Rovavirus
|
3
|
4
|
Vắc xin phòng Papillomavirus (HPV) typ
16 và 18 ở người
|
3
|
5
|
Huyết thanh kháng dại
|
1
|
6
|
Vắc xin ngừa phế cầu khuẩn polysacarid
|
1
|
7
|
Vắc xin bại liệt đường uống
|
1
|
8
|
Vắc xin phòng dại
|
1
|
9
|
Vắc xin tái tổ hợp từ giá ngừa
Papillomavirus typ 6, 11, 16, 18 ở người
|
1
|
10
|
Vắc xin viêm gan B
|
1
|
Mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và TDCH được Trung tâm thẩm định đánh giá theo thang đánh giá của WHO thành 6 mức: chắc chắn, có khả năng, có thể, không chắc chắn, chưa phân loại được, không thể phân loại được (xem Phụ lục 1) [20]. Các trường hợp khẩn Trung tâm ADR & DI quốc gia đã xử lý trong quí II/2013 và quý II/2014 tra trên trang web của Trung tâm được tổng hợp trong. Như vậy trong 4 ca, 3 ca tử vong được đánh giá lần lượt từ "không chắc chắn", "có thể", "có khả năng" liên quan đến dùng vắc xin và 1 ca hồi phục được đánh giá "có khả năng" liên quan đến dùng Quinvaxem.
Bảng 3. Các trường hợp khẩn đã xử lý bởi Trung tâm ADR & DI quốc gia
Mã báo cáo
|
Thuốc
|
Biểu hiện ADR
|
Mối liên hệ giữa thuốc và ADR
|
Kết quả sau khi xử lý ADR
|
Các trường hợp khẩn đã xử lý trong quí II/2013
|
||||
VNMC13030053
|
Quinvaxem
|
Sốt, nôn, bú
yếu, khóc thét, môi khô tím, mắt trợn trừng, thái dương có quầng thâm đỏ
|
Có thể
|
Tử vong
|
VNMC13030062
|
Quinvaxem
|
Mệt, lạnh
run, sốt
|
Có khả năng
|
Hồi phục
không có di chứng
|
VNMC13040067
|
Quinvaxem
|
Nhiễm khuẩn
huyết
|
Không chắc
chắn
|
Tử vong
|
Các
trường hợp khẩn đã xử lý trong quí II/2014
|
||||
Quinvaxem
|
Sốc phản vệ
|
Có khả năng
|
Tử vong
|
|
Theo báo cáo của Cục dự phòng - BYT [21], trong thời
gian từ 1/1/1015 đến 20/9/2015, có 32 trường hợp TDCHNT trong đó 16 tử
vong được ghi nhận từ nhiều loại vắc xin khác nhau, trong đó có 16
TDCHNT và 8 tử vong sau khi tiêm Quinvaxem. Trong số 32 trường hợp đã
được Hội đồng tư vấn chuyên môn đánh giá (Hội đồng cấp tỉnh) kết luận 10 trường
hợp do trùng hợp ngẫu nhiên (chiếm 31%), trong đó có 09 trường hợp tử
vong và 01 trường hợp hồi phục; 15 trường hợp do sốc phản vệ/phản ứng quá
mẫn và phản ứng sau tiêm vắc xin đã hồi phục (chiếm 47%) và 7
trường hợp tử vong không rõ nguyên nhân (chiếm 22%), căn nguyên đột tử
thường gặp ở trẻ 2-4 tháng tuổi. Đây là thống kê chung cho nhiều loại vắc xin,
báo cáo không cung cấp thông tin chi tiết liên quan cụ thể đến Quinvaxem. Tới
đây Bộ Y tế sẽ thành lập một hội đồng chuyên môn với sự tham gia của các chuyên
gia đầu ngành của y tế đánh giá lại các kết luận của hội đồng tuyến tỉnh sau đó
sẽ đưa ra quyết định [22]. Phụ lục 3 tóm tắt một số ca tử vong sau
tiêm Quinvaxem tổng hợp từ một số thông tin công bố trên trang web của Cục dự
phòng - BYT và một số báo mạng.
Vì không tìm được số liệu chính xác về số TDCHNT và tử vong trong thời gian từ khi bắt đầu dùng Quinvaxem năm 2007 đến nay (9/2015). Nên sẽ thử tính ước lượng con số này từ các dữ liệu thu được. Từ năm 2007 đến 1/2014 có 63 ca tử vong[23] sau dùng Quinvaxem và trong 9 tháng từ 1/2015 đến 9/2015 có 8 tử vong. Giả sử tỷ lệ gặp TDCHNT và tử vong của năm 2014 tương tự năm 2015 thì sẽ có khoảng 11 ca tử vong năm 2014. Vậy tổng số có khoảng 82 ca tử vong tương ứng với khoảng 24,9 triệu liều Quinvaxem dùng từ năm 2007 đến 9/2015.
Theo báo cáo của GACVS, tại Sri Lanka và Bhutan, khi tạm dừng và cho dùng lại Quinvaxem không làm thay đổi đáng kể đặc điểm của các báo cáo TDCHNT. Một số hạn chế được ghi nhận ở cả 4 nước: Thiếu thông tin lâm sàng đầy đủ đã làm phức tạp đáng kể về việc đánh giá nguyên nhân. Đối với một số ca, thông tin lâm sàng bổ sung cho phép xác định nguyên nhân tử vong khác được xác định. Đối với các ca khác, không đủ thông tin lâm sàng cho phép khẳng định nguyên nhân tử vong, bao gồm cả khả năng tử vong do Hội chứng tử vong sơ sinh đột ngột (SIDS) [12]. GACVS cũng khẳng định chẩn đoán SIDS đòi hỏi thông tin lâm sàng và xét nghiệm tử thi và những thông tin này không có trong nhiều trường hợp. Với việc tần suất SIDS cao nhất xảy ra ở trẻ sơ sinh, mối liên hệ tạm thời giữa SIDS và việc dùng Quinvaxem được tiên lượng là do trùng hợp ngẫu nhiên.
Tuy nhiên, GACVS cũng nhấn mạnh thêm, để đánh giá tín hiệu về an toàn, điều quan trọng là các nước cần hiểu về tỷ lệ tử vong sơ sinh của nước mình và các nguyên nhân của chúng. Nếu một TDCHNT tạo nên mối lo ngại cho cộng đồng thì cần tiến hành các nghiên cứu dịch tễ bổ sung để xác định các yếu tố có thể được dùng để đánh giá các giả thuyết về nguy cơ có thể. SIDS cùng với các nguyên nhân khác gây tử vong ở trẻ sơ sinh nên được nghiên cứu trong các nghiên cứu dịch tễ chi tiết này [12].
3. Các tiêu chuẩn so sánh
3.1. So sánh tỷ lệ gặp tử vong trong các nghiên cứu và tỷ lệ gặp thực tế tại Việt Nam
Trong các nghiên cứu, như đã tính toán ở trên, tương ứng
có 0,96 ca tử vong/1.000 mũi tiêm và không có trường hợp tử vong được cho là có
liên quan đến dùng vắc xin. Tại Việt Nam, với khoảng 24,9 triệu mũi tiêm có khoảng
82 ca tử vong tương ứng 0,0033 ca tử vong/1.000 mũi tiêm và cũng không có ca tử
vong nào được cho là do vắc xin. Như vậy, tỷ lệ bị TDCHNT và tử vong trên thực
tế tại Việt Nam thấp hơn rất nhiều lần trong các nghiên cứu lâm sàng (thấp hơn 290
lần).
3.2. So sánh tỷ lệ tử vong của trẻ sau tiêm Quinvaxem và tỷ lệ tử vong của trẻ do tất cả các nguyên nhân
Tỷ lệ tử vong trẻ dưới 1 tuổi tại VN năm 2011 là
14/1.000 trẻ sinh sống [24]. Nguy cơ tử vong của 1 đứa trẻ là cao nhất trong thời
kỳ sơ sinh, 28 ngày đầu tiên của cuộc sống, chiếm gần 70% các ca tử vong ở trẻ
dưới 1 tuổi, tương ứng 9,8/1.000 trẻ [25]. Như vậy, tỷ lệ tử vong trẻ trên 1 tháng tuổi và dưới
1 tuổi là 4,2/1.000 trẻ trong 337 ngày (tức 365 ngày từ 28 ngày), tương đương
0,0125/ngày/1.000 trẻ. Việt Nam từ trước đến nay đã dùng khoảng 24,9 triệu mũi
tương ứng với khoảng 8,3 triệu trẻ (vì 3 mũi/1 trẻ) với khoảng 82 ca tử vong
(con số tử vong này được ước tính ở trên)[26]. Nếu bao gồm tất
cả các nguyên nhân gây tử vong, dự kiến có khoảng 104 trẻ tử vong có thể xuất
hiện với 8,3 triệu trẻ vào ngày tiêm vắc xin, do tình cờ. Trên thực tế chỉ có 82
trẻ tử vong. Như vậy, tỷ lệ tử vong của trẻ sau tiêm Quinvaxem nhỏ hơn tỷ lệ tử vong
của trẻ tử vong do tất cả các nguyên nhân.
Theo Cục dự phòng - BYT, hàng ngày ước tính ở Việt Nam có khoảng 70 trẻ em dưới 1 tuổi bị tử vong không rõ nguyên nhân hoặc do các nguyên nhân khác nhau. Nếu các dấu hiệu của bệnh chưa được phát hiện tại thời điểm tiêm chủng thì rất dễ có sự trùng hợp giữa thời điểm bệnh tiến triển và tiêm chủng, vì thế các dấu hiệu bất thường và tử vong sau tiêm rất dễ bị quy kết là do tiêm chủng.
3.3. So sánh tỷ lệ tử vong của trẻ khi tiêm Quinvaxem trong chương trình TCMR và tỷ lệ tử vong của trẻ khi tiêm dịch vụ
Với sự lo
lắng liên quan đến an toànc ủa Quinvaxem, xu hướng bố mẹ cho trẻ đi tiêm dịch
vụ loại vắc xin khác thay thế đang tăng lên. Dù số tiền gần
700.000 đồng/lần tiêm vắc xin 6 trong 1 Infanrix Hexa (ngừa bạch hầu, ho
gà, uốn ván, viêm gan B, bại liệt, Hib) hay vắc xin 5 trong 1 Pentaxim (Vắc xin
5 trong 1 gồm Bạch hầu, Ho gà,
Uốn ván, Bại liệt , Heb) không phải là nhỏ, nhưng nhiều phụ huynh cảm
thấy an tâm hơn khi chọn loại hình này, vì họ e ngại sợ con mình bị phản ứng
sau khi tiêm Quinvaxem [27]. Vắc xin 6
trong 1 này chứa thành phần Ho gà vô bào. Việt Nam chỉ có khoảng
100.000-200.000 mũi vắc-xin vô bào được sử dụng, trong khi vắc-xin có thành
phần toàn tế bào Quinvaxem khoảng 4,5 triệu liều/năm. Việc sử dụng 02 loại vắc
xin Infanrix Hexa và Pentaxim tại các cơ sở tiêm chủng dịch vụ chỉ bằng 8% so
với vắc xin Quinvaxem. Cho đến nay, chúng ta chưa ghi nhận trẻ tử vong do tiêm
vắc-xin dịch vụ. Việt Nam đã dùng 24,9 triệu mũi Quinvaxem và có khoảng 82 trẻ
tử vong, như vậy cần có ít nhất 304.000 mũi tiêm mới phát hiện 1 trẻ tử vong.
Vì vậy, với 100.000-200.000 mũi tiêm vô bào dịch vụ/năm chưa phát hiện ca tử
vong nào cũng có khả năng là số mũi tiêm vô bào dịch vụ chưa đủ lớn để phát
hiện một ca tử vong [28].
Theo thông báo của các nhà sản xuất khả năng cung cấp các vác xin dịch vụ trong năm 2015 là rất hạn chế chỉ với khoảng 30.000 liều vắc xin Hexa-infarix (chỉ bằng 1/10 số cung cấp trong năm 2014) và khoảng 250.000 liều vắc xin Pentaxim (với số liều tương đương năm 2014). Trong khi hằng năm tại Việt Nam có khoảng 1,6 triệu trẻ ra đời và cần được tiêm vắc xin phòng bệnh với tổng số cần 4,8 triệu liều vắc xin để phòng bệnh ho gà. Việc chờ đợi tiêm vác xin dịch vụ sẽ làm chậm lịch tiêm vắc xin là rất nguy hiểm, vì tỷ lệ mắc bệnh nặng và tử vong của bệnh ho gà cao rất ở trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi. Trước thực trạng các vắc xin dịch vụ Hexa-infarix (6 trong 1) và vắc xin Pentaxim (5 trong 1) do các nhà sản xuất cung cấp với số lượng rất ít trong năm 2015, để đảm bảo cho con em mình không mắc bệnh, Cục Y tế dự phòng khuyến cáo: Các bà mẹ hãy đưa con em mình đi tiêm chủng đủ 3 mũi vắc xin Quinvaxem [28].
3.4. So sánh với tỷ lệ tử vong sau tiêm vắc xin nói chung giữa Việt Nam và Mỹ
Tại Mỹ, các TDCH sau tiêm vắc xin được báo cáo với Hệ
thống báo cáo TDCH của vắc xin. Hệ thống này lưu tất cả TDCH sau tiêm vắc xin báo
cáo bởi người dân và cán bộ y tế. Trong số 10.000 trường hợp tiêm vắc xin tại Mỹ,
1,14 trường hợp bị TDCH được báo cáo. Tử vong chiếm 1,4% các báo cáo TDCH. Tại
Mỹ, có 0,016 tử vong do TDCH sau tiêm (xuất hiện sau 2 tuần tiêm vắc xin) trên
10.000 mũi tiêm. Việt Nam tiêm 24,9 triệu mũi tiêm Quinvaxem tương ứng 82 ca tử vong,
tương ứng tỷ lệ tử vong là 0,033/10.000 mũi tiêm, cao gấp đôi so với tỷ lệ tử vong sau tiêm vắc xin nói chung tại Mỹ.
3.5. So sánh tỷ lệ tử vong sau tiêm vắc xin được cho là do SIDS tại Mỹ và Việt Nam
Số liệu của Hoa Kỳ, 1990-2006 cho thấy tỷ suất tử vong
không mong đợi trên 100.000 trẻ đẻ sống có thể lên tới 160 (0,16 trên 1000 trẻ).
Có ít nhất 3 nhóm nguyên nhân cho tử vong đột ngột của trẻ em, trong đó Hội chứng
đột tử trẻ nhỏ (SIDS) chiếm hàng đầu. SIDS được định nghĩa là một trẻ dưới một
tuổi tử vong không tìm ra nguyên nhân sau khi đã điều tra toàn diện các nguyên
nhân bao gồm điều tra thực địa, điều tra tiền sử lâm sàng và khám nghiệm tử
thi. Nguy cơ cao của hội chứng này được cho là rơi vào các tháng đầu tiên sau
sinh. Tại Hoa Kỳ tỷ lệ tử vong do SIDS trong vòng 4 tháng đầu đời chiếm tới 72%
tổng số tử vong đột ngột ở trẻ đẻ sống dưới 1 tuổi. Đây cũng chính là lứa tuổi
trẻ nhận được nhiều mũi tiêm dự phòng bắt buộc như bại liệt, viêm gan B, lao, bạch
hầu, ho gà, uốn ván, viêm phổi do HiB, tiêu chảy do Rota vi rút… [29]
Tại Mỹ, dữ liệu từ 1991 đến 2001 cho thấy tất cả tử vong báo cáo được gây bởi TDCH sau tiêm vắc xin, thực tế là tử vong do SIDS [30]. Các nghiên cứu dịch tễ đối chứng đều không tìm thấy mối liên hệ giữa SIDS và việc tiêm vắc xin. FDA và Viện thuốc Hoa Kỳ (Institute of Medicine - IOM) xem xét 206 ca tử vong báo cáo với trong suốt 1990-1991. Chỉ có một ca tử vong được tin là do vắc xin. Bệnh nhân nữ 28 tuổi chết do hội chứng Guillain-Barré sau khi tiêm vắc xin uốn ván. IOM kết luận hầu hết các ca tử vong báo cáo là ngẫu nhiên và không do tiêm vắc xin.
Cũng tại Mỹ nhưng năm 90, tiêm vắc xin viêm gan B liều sơ sinh đã từng bị nghi ngờ gây ra nhiều cái chết cho trẻ em. Cụ thể, từ 1/1991 tới 10/1998 có 18 trẻ em tử vong sau khi tiêm vắc xin ngừa viêm gan B liều sơ sinh trong tổng số 1771 ca phản ứng nghiêm trọng sau tiêm. Phân tích chi tiết nguyên nhân tử vong cho thấy có tới 12 (chiếm 67%) trường hợp chết do hội chứng SIDS, ba trường hợp do nhiễm trùng cấp tính, một trường hợp do xuất huyết não trong, một trường hợp ngạt thở, còn lại một trường hợp do tim bẩm sinh [31]. Như vậy, SIDS rất có thể là "thủ phạm chính" gây tử vong chứ không phải là do tiêm vắc xin viêm gan B ở Hoa Kỳ trong giai đoạn này [29].
Tại Việt Nam, theo báo cáo của Cục dự phòng - BYT [21], trong thời gian từ 1/1/1015 đến 20/9/2015, có 32 trường hợp TDCHNT trong đó 16 tử vong được ghi nhận từ nhiều loại vắc xin khác nhau, trong đó có 16 TDCHNT và 8 ca tử vong sau khi tiêm Quinvaxem. Trong số 32 trường hợp đã được Hội đồng tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh phẩm y tế cấp tỉnh (Hội đồng cấp tỉnh) đánh giá, kết luận, ghi nhận 10 trường hợp do trùng hợp ngẫu nhiên (chiếm 31%), trong đó có 09 trường hợp tử vong và 01 trường hợp hồi phục; 15 trường hợp do sốc phản vệ/phản ứng quá mẫn và phản ứng sau tiêm vắc xin đã hồi phục (chiếm 47%) và 7 trường hợp tử vong do SIDS (chiếm 22%). Không có ca tử vong nào được kết luận là do dùng vắc xin. Kết luận này cũng tương tự như tổng kết ở Mỹ đã trình bày ở trên.
3.6. So sánh giữa các loại vắc xin
Trước khi có
Quinvaxem (phối hợp cả 5 loại vắc xin), đã có Vắc xin phối hợp 3 loại để phòng
BH, HG, UV (tên tiếng Anh gọi là DTwP).
Sau đó là dạng vắc xin phối hợp 4 loại để phòng BH, HG, UV và VGB (tên tiếng
Anh gọi là DTwPHepB) và vắc xin phòng
Hib riêng biệt, do đó cần pha trộn vắc xin phối hợp 4 trong 1 với vắc xin phòng
Hib trước khi tiêm cho trẻ.
Cần so sánh hiệu quả, an toàn, kinh tế và các yếu tố khác giữa các lựa chọn vắc xin khác nhau: (1) so sánh Quinvaxem với các loại vắc xin 5 trong 1 khác, (2) so sánh với Quinvaxem với các vắc xin khác như vắc xin 6 trong 1 (như Infanrix Hexa gồm Bạch hầu, Ho gà, Uốn ván, Bại liệt, Viêm gan B, Heb) hay dùng phối hợp vắc xin 4 trong 1 dùng kèm với vắc xin phòng Hib. Hiện tại có 6 vắc xin 5 trong 1 được phê duyệt "tiền chất lượng" bởi WHO và được dùng trong các chương trình TCMR: Quinvaxem (Berna Biotech Korea Corporation), Pentavac™ (Serum Institute of India Ltd.), liquid DTwP–HepB–Hib (Biological E Limited), lyophilized DTwP–HepB/Hib (Biological E Limited), Euforvac-Hib™ (LG Life Sciences) and lyophilized Tritanrix HB + Hiberix (GlaxoSmithKline Biologicals) [8]. Ngoài ra còn có vắc xin cũng 5 trong 1 nhưng phòng bại liệt thay vì viêm gan B trong thành phần là Pentaxim (Vắc xin 5 trong 1 gồm Bạch hầu, Ho gà, Uốn ván, Bại liệt , Heb).
Ở đây xin trích dẫn dữ liệu so sánh các vắc xin 5 trong 1 có mặt tại thị trường Ấn Độ của Hội đồng nhi khoa Ấn Độ công bố năm 2014. Hội đồng đã tổng quan các bằng chứng giữa 6 loại chế phẩm vắc xin 5 trong 1 có trên thị trường Ấn Độ (xem Bảng 4). Tất cả các loại vắc xin này đều chứa thiomersal như là tá dược trừ Quinvaxem. Dù vẫn thấy có vết thiomersal trong Quinvaxem. Hội đồng cũng đồng ý với WHO về vấn đề khyến cáo dùng thiomersal trong vắc xin vì lợi ích là vượt trội hơn nguy cơ về độc tính. Tất cả được chấp nhận cho dùng sau khi cơ quan chức năng Ấn Độ xem xét các nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch và an toàn pha III. Tuy nhiên, chỉ những thử nghiệm của Pentavac, Shan5 và Quinvaxem được đăng trên các tờ báo (peer-reviewed journals) và có thể truy cập công cộng. Thông tin về các biệt dược khác như Easyfive-TT, Comvac-5 và ComBEfive có được thông qua các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng nộp cho Cơ quan quản lý chất lượng thuốc trung ương của Ấn Độ và các tờ thông tin thuốc.
Hiệu quả: Dù không thể so sánh trực tiếp các chế phẩm bởi vì sự khác nhau giữa các nghiên cứu, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh trừ HG là tương đương trong cả 6 biệt dược (riêng đối với HG thì tỷ lệ thấp hơn với Comvac5 và Easy-TT) cho tất cả các biệt dược. Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của Comvac5 và Easy-TT chống lại HG là tương đương so với vắc xin của nhóm đối chứng. Cần chú ý là đến tận ngày nay, không có mối tương quan đơn về mức độ bảo vệ chống HG là tồn tại và cũng không rõ về mức độ kháng thể có tính bảo vệ là bao nhiêu. Tỷ lệ kháng thể đáp ứng với kháng nguyên HG khác nhau giữa các lại vắc xin chống HG toàn tế bào thường liên quan đến sự khác nhau về bản chất kháng nguyên.
Khả năng gây TDCH (Reactogenicity): liên quan đến đặc điểm về khả năng gây TDCH của các biệt dược hiện có, có sự khác nhau đáng kể được ghi nhận. Pentavac được nhận thấy là tác nhân gây TDCH nhiều nhất và Quinvaxem là thuốc ít gây TDCH nhất. Tuy nhiên, cần chú ý là không có vắc xin so sánh được sử dụng trong các thử nghiệm Quinvaxem tại Ấn Độ và trong một nghiên cứu cho thấy Pentavac được nhận thấy là tương đương hay thậm chí là vượt trội hơn Easyfive (ít TDCH hơn)[32]. Tương tự, trong nghiên cứu khác cho thấy Easyfive là tương đương với vắc xin so sánh (Tritanrix+Hiberix) về TDCH[33]. Không có nghiên cứu nào mà tất cả các sản phẩm này được so sánh trực tiếp với nhau cùng một thời gian. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu khi một sản phẩm khi được so sánh, chúng tương đương tốt với thuốc khác. Vì vậy, hội đồng của Ấn Độ kết luận tất cả các sản phẩm này là tương đương về phản ứng sinh miễn dịch và sinh TDCH.
Không có nghiên
cứu theo dõi hậu mại, nghiên cứu về hiệu quả trên thực thế (efficacy,
effectiveness) tại Ấn Độ cho bất cứ vắc xin hỗn hợp 5 loại.
Chứng nhận tiền chất lượng WHO và sử dụng trên thế giới: Tất cả các sản phẩm đều có chứng nhận tiền chất lượng của WHO trừ Comvac-5. Trong khi Quinvaxem (từ năm 2006), Pentavac (từ 2010), và ComBEfive (kể từ 2012) đã không bao giờ bị hủy bỏ chứng nhận kể từ khi đạt được chứng nhận. Còn Easyfive-TT (2011-12) và Shan5 (2010-2013) đã bị hủy bỏ chứng nhận này bởi nhiều lý do. Quinvaxem là vắc xin hỗn hợp 5 loại được sử dụng rộng rãi nhất với > 400 triệu liều sử dụng trên toàn cầu.
Các vắc xin phòng HG toàn tế bào được chuẩn hóa bởi tác dụng bảo vệ tiến hành trên não chuột, mà không phải dựa trên kháng nguyên đặc hiệu. Hội đồng nhận biết rằng quá trình chuẩn hóa về chất lượng và hiệu quả phòng HG là một thách thức. Bởi vì các nghiên cứu kiểm soát ngẫu nhiên có đối chưng về hiệu quả bảo vệ không còn được phép tiến hành vì lý do đạo đức và quản lý, do đó theo dõi hậu mãi và nghiên cứu hiệu quả của vắc xin dựa trên quần thể đóng vai trò quan trọng. WHO bắt buộc tiến hành các nghiên cứu giám sát hậu mãi theo giai đoạn của bất kì một vắc xin phòng HG toàn tế bào mới để kiểm soát an toàn vì các dữ liệu an toàn giới hạn thu được trong các nghiên cứu trước khi cấp phép đăng kí [32].
Chi phí: tất cả các biệt dược giá khoảng INR 600, trừ
Quinvaxem là khoảng 2.5 lần đắt hơn.
Bảng 4. So sánh đặc điểm của các vắc xin 5 trong 1
tại Ấn Độ
Tên biệt dược
|
Hãng sản xuất
|
Thành phần
|
Dữ liệu hiệu quả lâm sàng
|
Dữ liệu an toàn (%)
|
WHO-PQ
|
Sử dụng trên thế giới
|
Chi phí
|
|||||||||
Hib
|
AlO4/0,5 ml
|
Thiomersal
|
Bảo vệ huyết thanh (%)
|
Thử nghiệm Hiệu quả/PMS
|
Đau (Gr 3)
|
Sưng (> 5 cm)
|
Sốt
|
|||||||||
D
|
P
|
T
|
Hib
|
Hep-B
|
||||||||||||
Pentavac
|
Serum Institute of India
|
PRP-T
|
≤ 1,25 mg
|
Có (0,005 %)
|
100
|
95,3
|
100
|
100
|
100
|
Không
|
22,4
|
39,1
|
17,5
|
Có
|
40 triệu
|
585
|
Comvac-5
|
Bharat Biotech
|
PRP-T
|
0,3 mg
|
Có (0,025mg)
|
98
|
76
|
98
|
100
|
98
|
Không
|
9,2
|
4,4
|
24
|
Khống
|
-
|
600
|
Easyfive-TT
|
Panacea
|
PRP-T
|
0,25 mg
|
Có (0,025mg)
|
97,7
|
65-72
|
99
|
89,5
|
97,3
|
Không
|
-
|
42,3
|
73
|
Có
|
55 triệu
|
600
|
Shan5
|
Shantha Biotech
|
PRP-T
|
0,625 mg
|
Có (< 0,050mg)
|
99,4
|
89,9
|
99,4
|
98,3
|
97,8
|
Không
|
36,3
|
2,6
|
5,7
|
Có
|
24 triệu
|
-
|
Quinvaxem
|
Novartis vắc xines
|
HbOC-CRM-197
|
0,3 mg
|
Không (chỉ dạng vết)
|
99
|
99
|
100
|
100
|
98
|
Pha IV PMS
|
10
|
4
|
13
|
Có
|
> 400 triệu liều
|
1645
|
ComBEfive
|
Biological Evans
|
PRP-T
|
< 1,25 mg
|
Có (0,01% w/v)
|
98,3
|
96,5
|
100
|
89,5
|
94,7
|
Không
|
13
|
4
|
28
|
Có
|
-
|
580
|
3.7. So sánh an toàn của vắc xin phòng Ho gà toàn tế bào và vô bào
Vì lo ngại liên quan đến an toàn của vắc xin 3 trong 1 DTwP
(chưa vắc xin Ho ga toàn tế bào) đã buộc Mỹ dần dần thay thế vắc xin phòng HG
vô bào. Tháng 12/1991, FDA cấp chứng nhận lưu hành cho vắc xin DTaP đầu tiên.
Tỷ lệ báo cáo cả tác dụng nghiêm trọng và không nghiêm trọng liên quan đến DTaP
giảm một nửa so với DTP ở trẻ dưới 7 tuổi. Giảm các TDCH hệ thống (như sốt) và
các phản ứng thần kinh (như co giật). Tuy nhiên, tăng số báo cáo liên quan đến
phản ứng tại nơi tiêm, đặc biệt vào liều tiêm tăng cường DTaP (liều thứ 4, thứ
5) [30].
Trong vài thập kĩ, vắc xin Ho gà toàn tế bào (wP) đã là được dùng nhiều trong các chương trình tiêm chủng quốc gia và giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc HG. Và hiện nay aP dùng chủ yếu tại các nước phát triển còn các nước đang phát triển vẫn dùng chủ yếu wP. Vì chi phí cao cũng như khả năng sản xuất cung ứng hạn chế làm có những vắc xin này không thể dễ tiếp cận như wP. Dù wP rẻ hơn nhiều aP, nhưng những wP tốt nhất có hiệu quả ngang ngửa hay thậm chí là vượt trội hơn những vắc xin aP tốt nhất. Thêm vào đó, gần đây, bởi vì HG có xu hướng xuất hiện ở các trẻ vị thành niên mặc dù đã được dùng aP ở nhiều nước khi còn nhỏ đã làm các nhà lâm sàng đặt câu hỏi về khả năng bảo vệ dài hạn của aP là không đủ. Nên những cuộc thảo luận đang diễn ra quang chủ đề là có nên quay lại dùng wP ở những nước đã dùng aP hay không [7].
3.8. So sánh về các dữ liệu về kinh tế và các tác dụng khác của Quinvaxem
Có nhiều yếu tố liên quan đến quyết định dùng Quinvaxem
vào chương trình TCMR.
Quinvaxem có chứa thêm Hib. Năm 2000, có khoảng 8.13 triệu bệnh nhân nặng và
371.000 tử vong của trẻ dưới 5 tuổi do Hib trên thế giới. Cùng năm 2000, việc
tiêm Hip chỉ lan rộng ở Châu Âu và Mỹ. Với sự triển khai nhằm đưa vắc xin Hib
vào chương trình TCMR ở các nước nhèo nhất thế giới, năm 2001, GAVI đã cung cấp
hỗ trợ tài chính cho các nước thu nhập thấp để giới thiệu Hib vào chương trình
TCMR của các nước này. Tại Indonesia, với việc dùng vắc xin phòng Hib ước tính là
phòng được 76.700 trường hợp nhiễm trùng xâm lấn và hơn 7.150 tử vong và
273.000 số năm sống hiệu chỉnh theo mức độ tàn tật (Disability Adjusted Life Year-DALY).
So sánh với việc không dùng Hib, tỷ lệ chi phí: hiệu quả ước tính là 67USD để tránh
một DALY và 3,7 triệu USD tiết kiệm.
Tiết kiệm hơn so với chế độ dùng vắc xin phối hợp 4 loại, bổ sung thêm loại thứ 5: một nghiên cứu tại Bolivia đã so sánh chi phí hàng năm giữa việc dùng văc xin hỗn hợp 5 loại và vắc xin hỗn hợp 4 loại dùng cùng với vắc xin phòng Hib thì chi phí tương ứng là 3.490.151 USD so với 3.512.528-3.598.291 USD. Tức dùng loại hỗn hợp 5 loại thì tiết kiệm hơn.
Kinh tế, đơn giản khi tiêm: một nghiên cứu tại Ấn Độ dùng vắc xin hỗn hợp 5 loại cho thấy tiết kiệm 107.000 số ngày làm việc/năm do phân phát vắc xine nhanh hơn, tiết kiệm cho toàn hệ thống phân phối là 55,5 triệu USD/năm.
Ngoài ra còn có các lợi ích ngoài kinh tế của vắc xin 5 loại là giảm tổn thương cho trẻ do ít mũi tiêm hơn, dễ dùng, ít nguy lây truyền nhiễm trùng (không chia se kim tiêm) và bội nhiệm (contamination) so với dùng nhiều liều.
Có chế độ dùng liều khác nhau trong các chương trình TCMR (dosing schedule) nhưng kết quả miễn dịch là ngang nhau.Tránh được việc pha chế trước khi tiêm. Không cần dùng chất bảo quản chứa thủy ngân.
3.9. Tương quan lợi ích/nguy cơ
Cần đánh giá
nguy cơ khi dùng vắc xin trong mối tương quan với những lợi ích mà vắc xin có
thể mang lại trong việc phòng bệnh. Đây là một yếu tố quan trọng cần đánh giá
kĩ, cần có các dữ liệu về số ca mắc trước và sau khi dùng vắc xin, số ca tử
vong do mỗi bệnh trước và sau khi dùng vắc xin trên toàn bộ dân số Việt Nam.
Cần tính toàn được con số cần bao nhiêu mũi tiêm vắc xin để phòng 1 ca tử vong
do bệnh. Trong báo cáo này, vì thời gian và nguồn dữ liệu không có đủ, chỉ xin
cập nhật một số thông tin liên quan đến tình hình của 6 loại bệnh tật được
phòng bởi Quinvaxem.
Bạch hầu
Do thực hiện
tốt việc tiêm vắc-xin bạch hầu nên tỷ lệ mắc bạch hầu ở Việt Nam đã giảm dần từ
3,95/100.000 dân năm 1985 xuống 0,14/100.000 dân năm 2000 [34]. Tỷ lệ tử
vong đối với bạch hầu khi đã bị bệnh hầy thay đổi rất ít trong 50 năm qua, với
tỷ lệ trung bình từ 5%–10%, với tỷ lệ tử vong cao hơn (lên đến 20%) ở trẻ dưới
5 tuổi và người già hơn 40 tuổi [35]. Hiện nay,
Việt Nam sau nhiều năm chỉ ghi nhận dưới 10 ca nhờ tiêm phòng vắc xin, nay đang
phải đối mặt với nguy cơ bệnh bạch hầu, số mắc bệnh hàng năm chỉ trong 9 tháng
đầu năm 2015 đã ghi nhận 9 trường hợp mắc, tăng so với cùng kỳ năm 2013 (2 ca)
và 2014 (6 ca) [36]. Dịch bạch
hầu đang bùng phát tại Lào với gần 600 ca, 11 người tử vong. Bộ Y tế Việt Nam
lo ngại nguy cơ rất lớn dịch lây
truyền sang các khu vực thôn bản vùng biên giới [37].
Ho gà
Tại Việt
Nam, mặc dù số mắc ho gà trong những năm gần đây đã giảm hàng trăm lần so với
trước khi triển khai vắc xin, song trong năm 2013 còn ghi nhận 54 ca ho gà rải
rác trên toàn quốc tương ứng tỷ lệ mắc 0,06/ 100.000 dân, giảm hơn so với năm
2012 (98 ca; 0,1/100.000 dân). Tuổi mắc bệnh chủ yếu là trẻ dưới 1 tuổi (chiếm
39% số ca ho gà năm 2013). Trong số ca mắc bệnh, phần lớn các trường hợp là
không tiêm chủng. Bên cạnh đó, vẫn ghi nhận 17% trường hợp đã tiêm chủng 3 liều
vắc xin ho gà. Tiêm chủng vắc xin ho gà đạt tỷ lệ tiêm chủng cao qua nhiều năm.
Hầu hết các năm từ 1994-2012 tỷ lệ tiêm chủng cơ bản 3 mũi vắc xin ho gà cho
trẻ nhỏ luôn đạt trên 93%. Từ cuối năm 2013 đến đầu năm 2014, đã có hàng trăm
ngàn trẻ được tiêm trả mũi sau thời gian tạm ngừng sử dụng vắc xin Quinvaxem
trong thời gian từ tháng 5 đến tháng 9/2013 [38]. Từ đầu năm 2015 đến nay, riêng bệnh viện Nhi
Trung Ương đã có gần 300 trường hợp mắc bệnh ho gà nhập viện và có 2 trường hợp
tử vong. Trong đó có nhiều trẻ khoảng trên dưới 3 tháng tuổi, đa số nhóm
tuổi này mắc bệnh ho gà nặng và chưa được tiêm vắc xin hoặc tiêm nhưng chưa đầy
đủ. Điều này khiến cho lượng kháng thể phòng bệnh chưa đủ để phòng bệnh. Riêng
đối với nhóm tuổi đã tiêm phòng đủ các mũi thì tỉ lệ mắc cũng có, nhưng không
cao [39]. Theo các
chuyên gia y tế, điều này hoàn toàn bình thường, vì tỷ lệ phòng bệnh của vắc
xin đạt khoảng 90%.
Uốn ván
Bệnh viện
bệnh nhiệt đới, HCM đã điều trị cho 2422 bệnh nhân bị uốn ván trên 1 tuổi giữa
4/1993 đế 12/2002 trong thời gian này Việt Nam đang triển khai dùng vắc xin
phòng uốn ván. Tỷ lệ trẻ dưới 10 tuổi nhập viện vì uốn ván giảm từ 11.1 to 5.6% trong vòng 10 năm (P = 0.002).
Tỷ lệ tử vong cũng giảm từ 27.81% năm 1994 còn 10.04% năm 2002 (P < 0.001).
Sự giảm đáng kể tỷ lệ mắc uốn ván xảy ra ở nhóm tuổi được chương trình TCMR
nhắm đến (vì vắc xin uốn ván trong chương trình TCMR có khả năng phòng bệnh
trong 10 năm). Tuy nhiên, uốn bán vẫn là nguyên nhân gây tử vong quan trọng ở
những người ngoài đối tượng nhắm đến để tiêm phòng vắc xin uốn ván[40]. Tỷ lệ
chết/mắc của uốn ván từ 10 - 90%, tỷ lệ chết cao nhất ở trẻ nhỏ và người có
tuổi. Ở Việt Nam, bệnh uốn ván xuất hiện tản phát ở khắp các tỉnh trong cả nước
[41].
Viêm gan B
Việt Nam là
nước có tỷ lệ hiện mắc viêm gan B cao; ước tính có khoảng 8,6 triệu người nhiễm
vi rút viêm gan B. Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính được ước tính khoảng
8,8% ở phụ nữ và 12,3% ở nam giới [42]. Đây là
nguyên nhân chính gây ra tới hơn 80% các ca bệnh về gan và ung thư gan [43]. Tiêm chủng
vắc xin viêm gan B cho tất cả trẻ sơ sinh đã được triển khai từ năm 2003. Tỷ lệ
bao phủ của vắc xin viêm gan B năm 2012 là 97% và tỷ lệ bao phủ liều sau sinh
tăng lên 75% trong năm 2012 so với 65% của năm 2006. Theo một cuộc khảo sát năm
2011, chỉ còn 2% trẻ dưới 5 tuổi bị nhiễm vi rút viêm gan B. Việt Nam đang
hướng tới mục tiêu giảm tỷ lệ hiện mắc viêm gan B xuống dưới 1% ở trẻ dưới 5
tuổi vào năm 2017. Bộ Y tế đang triển
khai tiêm phòng vắc xin viêm gan B cho trẻ sơ sinh, bao gồm cả tiêm vắc xin cho
trẻ trong vòng 24 giờ sau sinh, và đảm bảo hoàn thành ba mũi tiêm tiếp theo (vắc
xin Quinvaxem) [42].
Bệnh liên quan đến Hib
Theo thống
kê, trên thế giới có khoảng 600.000 ca tử vong hàng năm do căn nguyên Hib [44]. Trước 2006, 55% trẻ của 108 nước trên thế giới được
dùng thường quy vắc xin phòng Hib [1]. Một vài nghiên cứu đã được triển
khai nhằm đánh giá tình hình nhiễm Hib ở trẻ dưới 5 tuổi ở Việt Nam từ các ca
viêm màng não. Trên toàn quốc, mỗi năm có 5.107 ca nhập viện vì viêm phổi do H.
influenzae ở trẻ dưới 5 tuổi. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng, Hib là căn
nguyên gây tỉ lệ viêm màng não xâm lấn do vi khuẩn ở trẻ dưới 5 tuổi: 22,9 ca
trên 100.000 trẻ. Nhóm tuổi có tỉ lệ mắc bệnh do Hib cao nhất là trẻ sơ sinh
(87,9/100.000 trẻ) và trẻ dưới 2 tuổi (32,9/100.000).
Nghiên cứu dịch
tễ học viêm màng não xâm lấn do Hib tại Hà Nội từ 2000-2002, tỉ lệ viêm màng
não do Hib ở trẻ ≤ 5 tuổi là 12 ca trên 100.000 trẻ và 26 ca trên 100.000 trẻ ở
trẻ dưới 2 tuổi. Viêm màng não do Hib ở trẻ dưới 2 tuổi chiếm khoảng 88-94% số
trường hợp viêm màng não do vi khuẩn ở trẻ dưới 5 tuổi. Một nghiên cứu khác
tiến hành với các bệnh phẩm dịch não tuỷ thu thập từ bệnh nhân nhập viện vào
viện Nhi trung ương từ 2001 đến 2005. Kết quả cho thấy 129/529 (24%) các mẫu
bệnh phẩm dịch não tủy (CSF) nuôi cấy dương tính với Hib, trong đó 59,7%
(77/129) các chủng đề kháng với amoxicillin. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng
Hib là căn nguyên phổ biến thứ 2 gây ra tỉ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn xâm lấn ở
trẻ dưới 5 tuổi: 22,9/100.000. Tỉ lệ mắc Hib được báo cáo trong nghiên cứu này
cao hơn tỉ lệ mắc đã được báo cáo trước đó với tỉ lệ từ 12 đến 18/100.000 trong
2 phân tích khác33. Việc đưa vắc xin Hib vào chương trình tiêm chủng sẽ giúp
giảm tỉ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn xâm lấn ở trẻ.
4. Những điểm cần cân nhắc khi đưa ra nhận định đánh giá, kết luận cuối cùng
Cần truy cập thêm nhiều nguồn
thông tin khác để có một đánh giá toàn diện hơn
Trong khi tiến hành tổng hợp bản báo cáo này, một điều
khó khăn khi tổng hợp thông tin là rất nhiều thông tin quan trọng bị thiếu hoặc
không đầy đủ hoặc không tiếp cận được. Ví dụ, thông tin chi tiết về kết quả của
nghiên cứu hậu mãi Penta PMS; thông tin chi tiết liên quan đến đặc điểm các trường
hợp TDCHNT hay tử vong và phương pháp quy kết nguyên nhân giữa TDCHNT hay tử
vong với việc dùng vắc xin Quinvaxem trong các nghiên cứu; thông tin về các trường
hợp trẻ được rút sớm ra khỏi nghiên cứu; các thông tin chi tiết về phương pháp
và kết quả đánh giá các trường hợp tự vong sau dùng Quinvaxem của các Hội đồng
chuyên môn tỉnh tại Việt Nam; các số liệu tổng hợp chính xác về số lượng TDCHNT
và tử vong từ khi dùng Quinvaxem tại Việt Nam từ 6/2010 đến nay; tình hình mắc
bệnh/tử vong của các bệnh được phòng bởi vắc xin Quinvaxem tại Việt Nam....Việc
có đầy đủ thông tin hơn, bảo đảm có một cái nhìn toàn diện và chính xác hơn.
Cần thận trọng cân nhắc yếu tố mâu thuẫn lợi ích khi đánh giá các dữ liệu, nhận định trong nhiều bài báo khoa học
Mâu thuẫn lợi ích (conflict of interest) là một tình
huống mà một cá nhân hay tổ chức có nguy cơ đưa ra một đánh giá/hành động nghề
nghiệp hay chuyên môn không vì lợi ích cơ bản nghề nghiệp của mình (trong trườn
họp đối với nhân viên y tế là sức khỏe của bệnh nhân) mà bị ảnh hưởng bởi một lợi
ích khác (thường là lợi ích về tài chính). Trong hầu hết các nghiên cứu về hiệu
quả và an toàn của Quinvaxem đều có yếu tố mâu thuẫn lợi ích. Quinvaxem được sản
xuất bởi Crucell tại Hàn Quốc và được đồng phản triển cùng với Chorin
Corporation (công ty này cuối cùng đã sát nhập vào Novartis vào tháng 4 năm
2006). Trong cả 8 nghiên cứu chính được tổng hợp trong báo cáo này đều có một
hay nhiều tác giả trong nghiên cứu là nhân viên của công ty dược Crucell hay
Norvatis.
Việc các công ty hỗ trợ, tài trợ và tham gia vào các nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của vắc xin mình sản xuất cũng là một điều thường xảy ra bởi vì công ty dược chịu trách nhiệm chính trong việc nghiên cứu và sản xuất ra vắc xin mới, mặt khác các chi phí để tiến hành các nghiên cứu này không hề rẻ. Tuy nhiên, điều này cũng dẫn đến nguy cơ không thể tránh khỏi ảnh hưởng đến tính khách quan trong các nhận định hay dữ liệu thu được. Vì vậy, cần tiếp cận, trao đổi và yêu cầu các dữ liệu đầy đủ, công khai, chi tiết hơn về các kết quả, diễn tiến của nghiên cứu. Và các dữ liệu này cần được đánh giá độc lập bởi các hội đồng chuyên môn độc lập - khách quan.
Việc các công ty hỗ trợ, tài trợ và tham gia vào các nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của vắc xin mình sản xuất cũng là một điều thường xảy ra bởi vì công ty dược chịu trách nhiệm chính trong việc nghiên cứu và sản xuất ra vắc xin mới, mặt khác các chi phí để tiến hành các nghiên cứu này không hề rẻ. Tuy nhiên, điều này cũng dẫn đến nguy cơ không thể tránh khỏi ảnh hưởng đến tính khách quan trong các nhận định hay dữ liệu thu được. Vì vậy, cần tiếp cận, trao đổi và yêu cầu các dữ liệu đầy đủ, công khai, chi tiết hơn về các kết quả, diễn tiến của nghiên cứu. Và các dữ liệu này cần được đánh giá độc lập bởi các hội đồng chuyên môn độc lập - khách quan.
Việc quy kết nguyên nhân giữa
tác dụng có hại nghiêm trọng hay tử vong sau tiêm với việc dùng vắc xin là khó
khăn
Đây là quá trình mà trong đó một/nhiều chuyên gia sẽ
đưa ra đánh giá của mình về mối quan hệ vắc xin-TDCHNT hay tử vong có thể xảy
ra dựa trên việc xem xét tất cả các dữ liệu liên quan sẵn có. Đánh giá này chủ
yếu được dựa trên kiến thức và kinh nghiệm, do đó giữa các chuyên gia cũng thường
xuyên xảy ra các ý kiến bất đồng. Mặt khác, việc thiếu các dữ liệu lâm sàng
trên thực tế thường làm cho việc quy kết càng trở nên khó khăn. Thêm một yếu tố
về văn-xã hội đặc thù tại Việt Nam, việc cho phép khám nghiệm tử thi trẻ sau
khi tử vong để có thể điều tra sâu hơn về nguyên nhân thường không phải luôn được
chấp nhận bởi bố mẹ và người thân của trẻ. Điều này cũng gây khó khăn hơn cho việc
quy kết nguyên nhân. Một yếu tố khác là các thông tin chi tiết về quy trình
đánh giá các trường hợp cụ thể không được chia sẽ công khai, có thể làm giảm niềm
tin của giới chuyên môn và cộng đồng về kết luận của Hội đồng. Việc thành lập Hội
đồng quốc gia đánh giá lại, với sự tham gia của nhiều chuyên gia, đặc biệt là
các chuyên gia từ Trung tâm Cảnh giá dược quốc gia sẽ góp phần đưa ra một kết
luận đánh giá cuối cùng hoàn chỉnh và chính xác hơn.
Các tín hiệu TDCHNT và tử vong ghi nhận từ cộng đồng nên được xử lý với tinh thần cầu thị, thận trọng
Dù cho kết quả của các nghiên cứu lâm sàng có khẳng định
độ an toàn của bất kì vắc xin nào, thì điều đó cũng không khẳng định chắc chắn
là vắc xin sẽ vẫn an toàn khi sử dụng trên diện rộng trong cộng đồng. Vì hạn chế
của các thiết kế nghiên cứu là thường tiến hành trên số lượng rất ít trẻ, đặc
điểm của trẻ có thể không tương đồng với đặc điểm trên thực tế của cộng đồng...nên
các nghiên cứu hậu mãi tiến hành trên số lượng lớn trẻ cùng với hệ thống thu thập
các thông tin về TDCH, TDCHNT và tử vong trong cộng đồng là thông tin rất hữu
ích để bổ sung thông tin về an toàn của vắc xin.
5. Kết luận
Ở góc độ quản lý, việc quyết định có nên giữ Quinvaxem
là vắc xin trong chương trình TCMR hay không, có những giải pháp nào thay thế
là một câu hỏi cần sự đánh giá tổng thể của nhiều chuyên gia liên quan đến nhiều
yếu tố. Cần so sánh Quinvaxem với các lựa chọn thay thế trên nhiều yếu tố hiệu
quả, an toàn, kinh tế, tổ chức. Việc tiến hành này đòi hỏi số lượng lớn các
chuyên gia từ nhiều lĩnh vực khác nhau, dựa trên các nguồn dữ liệu phong phú,
tin cậy, khách quan. Kết quả của việc đánh giá, so sánh này cho phép đưa ra quyết
định có lợi nhất cho cộng đồng ở góc nhìn vĩ mô.
Ở góc độ cá nhân của mỗi gia đình có trẻ trong độ tuổi cần đi tiêm chủng Quinvaxem, từ những dữ liệu hiện có về tính hiệu quả đã được khẳng định của Quinvaxem, cũng như các dữ liệu về TDCHNT hay tử vong tại Việt Nam vẫn thấp hơn khi so sánh với nhiều tiêu chí khác nhau, trong khi nguồn vắc xin thay thế Quinvaxem rất hạn chế hiện tại và nguy cơ nhiều dịch bệnh bùng phát trong thời gian tới, lợi ích mang lại khi dùng Quinvaxem vẫn cho thấy vượt trội hơn so với nguy cơ mà nó gây nên.
Phục lục
Phục lục 1. Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|
Phục lục 2. Thang đánh giá ADR của Naranjo
|
|
Điểm
|
|||||
Có
|
Không
|
Không có thông tin
|
|||||
1
|
|
||||||
2
|
|
||||||
3
|
|
||||||
4
|
|
||||||
5
|
|
||||||
6
|
|
||||||
7
|
|
||||||
8
|
|
||||||
9
|
|
||||||
10
|
|
||||||
|
|||||||
|
|||||||
Phần kết luận đánh số tương ứng
với các mức phân loại sau:
1.
Chắc chắn (>= 9 điểm)
2.
Có khả năng (5 – 8 điểm)
3. Có thể (1 – 4 điểm)
Phụ lục 3. Dữ liệu về tác dụng có hại nghiêm trọng trong các nghiên cứu về Quinvaxem
1. Kanra et al
(2006) [2]: Không có sự
khác nhau có ý nghĩa thống kê về TDCH giữa hai nhóm: dùng Quinvaxem với dùng phối
hợp Quattvaxem® (DTwP-Hib) và Hepavax-Gene® (hepatitis B antigen). Tuy nhiên, một
trường hợp sốt cao (>39.5°C) được báo cáo ở một trẻ dùng Qinvaxem. Tất cả
các TDCH đều được giải quyết và không để lại biến chứng. Không có TDCH nghiêm
trọng liên quan đến vắc xin được báo cáo trong thời gian nghiên cứu. Một trẻ
trong nhóm chứng dùng DTPw-Hib + HepB gặp TDCH nghiêm trọng không liên quan đến
vắc xin (nhiễm trùng màng não cầu nguy hiểm đến tính mạng do N.meningitidis
serogroup B).
2. Gentile et al (2011) [3]: Không có sự khác biệt rõ về tỷ lệ, mức độ nghiêm trọng và thời gian kéo dài của các TDCH chủ động thu thập (solicited AEs) sau khi tiêm Quinvaxem giữa trẻ có hay không có tiêm một liều ngay sau khi sinh vắc xin HepB. Một trường hợp trẻ tử vong do Hội chứng trẻ sơ sinh tử vong đột ngột, được đánh giá là không liên quan đến vắc xin. Còn 24 TDCH nghiêm trọng khác trên 17 trẻ được đánh giá là không liên quan đến vắc xin, và tất cả đều phục hồi mà không để lại biến chứng. Có một trường hợp bị viêm tiểu phế quản được cho là có liên quan đến dùng vắc xin. Không có trường hợp TDCH nghiêm trọng nào được cho là liên quan đến dùng vắc xin. Tuy nhiên bài báo lại không cung cấp thông tin chi tiết về đặc điểm của 24 TDCH nghiêm trọng là gì.
3. Aspinall et al (2012) [3]: Giai đoạn chính của thử nghiệm (tiêm Quinvaxem 3 mũi) có 8 TDCH nghiêm trọng: 2 trẻ tử vong và 6 trường hợp khác. Tất cả TDCHNT đều được đánh giá là không liên quan đến vắc xin. Hai trường hợp tử vong đều là trẻ nữ 3 tháng tuổi tử vong 3 tuần sau tiêm mũi thứ 2, một trường hợp nghi ngờ do viêm phổi và trường hợp kia do tiêu chảy và mất nước. Những TDCHNT khác liên quan đến viêm phế quản phổi do virus, nhiễm virus hô hập hợp bào, viêm phổi, viêm tiểu phế quản và nhiễm virus. Giai đoạn tiêm tăng cường (tiêm Quinvaxem liều thứ 4) có 1 TDCHNT: trẻ bị viêm cầu thận được đánh giá là không liên quan tới dùng vắc xin. Không có tử vong.
4. Suarez et al
(2010) [5]: Khi so sánh độ
an toàn của việc tiêm Quinvaxem so với tiêm phối hợp hai loại DTwP và Hib ở liều
tăng cường (mũi tiêm thứ 4), thì TDCH tại chỗ cũng như hệ thống được thu thập
chủ động ít hơn khi tiêm Quinvaxem so với nhóm so sánh. Không có TDCHNT nào được báo cáo.
5. Eregowada et al
(2013) [7]: Có 3 TDCHNT
trên cùng một trẻ được ghi nhận (thiếu máu, viêm phế quản phổi và trào ngược dạ
dày thực quản) buộc phải rút trẻ này khỏi nghiên cứu sớm. Nhưng cả 3 TDCHNT này
đều được xem là không liên quan tới vắc xin. Một trường hợp có sốt cao trên ≥
40°C. Không có ca tử vong trong thời gian nghiên cứu.
6. Capedinga et al
(2014) [8]: Nghiên cứu so
sánh hiệu quả và an toàn giữa hai nhóm: nhóm dùng Tritanrix HB + Hib lần 1, và
Quinvaxem lần 2, 3 so với nhóm dùng Quinvaxem cả 3 lần tiêm. Có 2 TDCHNT thuộc
nhóm dùng Tritanrix HB + Hib + Quinvaxem: một trường hợp tử vong (do suy hô hấp
nghiêm trọng thứ phát sau viêm phổi, thứ phát sau viêm màng não virus, khởi
phát 1 tuần sau tiêm mũi mũi thứ 3 bằng Quinvaxem) và một trường hợp khác phải
rút khỏi nghiên cứu (do ban xuất huyết do giảm tiểu cầu tự phát xuất hiện 12
ngày sau tiêm Tritanrix HB + Hib. Tất cả TDCHNT được xem là không
liên quan tới vắc xin.
7.
Asturias EJ at al. (2011) [6]:
Để xác định tính an toán trên thực tế, một nghiên cứu giám sát chủ động, tiến cứu,
quan sát, rộng được tiến hành tại Guatemala. Có 3.000 trẻ nhận liều đầu tiên
Quinvaxem và 2812 (chiếm 94%) trẻ nhận cả ba liều theo lịch TCMR địa phương
2-4-6 tháng. TDCH được ghi nhận bằng quan sát tại nơi tiêm, thăm khám tại phòng
mạch và gọi điện thoại. Có 1288 trẻ (chiếm 43%) có TDCH. Phần lớn các TDCH được
xem là không liên quan đến tiêm vắc xin bởi các nhà điều tra. TDCH liên quan đến
vắc xin được ghi nhận ở 8 trẻ bao gồm 6 TDCH không nghiêm trọng (phản ứng tại
nơi tiêm, nhiễm trùng đường hô hấp trên) và 4 TDCHNT (co giật, giảm đáp ứng -
giảm trương lực, tăng huyết áp, kích thích).
8.
Huu et al. (2012) [9]
Độ an toàn của
Quinvaxem còn được nghiên cứu tại VN (9). năm 2009, GAVI đầu tư cho chương
trình TCMR để giới thiệu Quinvaxem với trẻ dưới 1 tuổi ở VN. VN yêu cầu cần có
một nghiên cứu riêng về an toàn trước khi cho phép sử dụng Quinvaxem trong
chương trình TCMR. Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 10/2009 đến 2/2011.
Nghiên cứu can thiệp, một nhóm bao gồm 120 trẻ khỏe mạnh từ 60-120 ngày tuổi.
Nghiên cứu được tiến hành tại 12 trung tâm y tế tại Cao Lãnh và Đồng Tháp. Trẻ
được tiêm vào 0-1-2 tháng và 114 trẻ
dùng cả 3 liều. TDCH được ghi nhận 30 phút sau khi tiêm tại cơ sở và sau đó
nhân viên y tế sẽ thăm nhà trẻ vào 6h, 24h, 48h hàng ngày từ ngày thứ 3 đến 7
và sau 28 ngày sau mỗi lần tiêm.
TDCH ghi nhận nhiều nhất là đau tại nơi tiêm và TDCH
hệ thống ghi nhận nhiều nhất là dễ kích thích, sốt. Các tác giả so sánh với các
nghien cứu Penta 001, 002 và 004 thì cho thấy tỷ lệ bị chai cứng, mẩn đỏ và đau
nơi tiêm lần lượt là 6.2%, 9.8% và 19.8% đều nằm trong khoảng của các nghiên cứu
tương ứng của thế giới là 3.1-41.1%, 3.5-27.6% và 7.3-77.3%. Và so sánh với giữ
liệu của WHO về tỷ lệ bị TDCH sau khi tiêm vắc xin BH-HG-UV và Hib cho thấy tỷ
lệ này là thấp hơn ở VN (1). Có 11 TDCHNT được báo cáo, phần lớn là nhiễm khuẩn
đường hô hấp dưới. Không có TDCHNT nào được xem là có liên quan đến vắc xin.
Phụ lục 4. Tổng hợp một số ca tử vong tại Việt Nam
Trường hợp
|
Diễn biến
|
Kết luận
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 5/11/2013 tại Quảng Trị [45]
|
Bé
C. được tiêm vắc-xin Quinvaxem mũi 1 ngày 5/11/2013 tại Trạm Y tế xã. Sau khi
tiêm khoảng 16 giờ, bé xuất hiện sốt, quấy khóc, bỏ bú và được chuyển đến
Bệnh viện huyện. Ngay sau đó bé tiếp tục được chuyển đến Bệnh viện Đa khoa
tỉnh ngày 6-11 với chẩn đoán xác định là viêm phổi phải nặng. Những ngày sau
đó bé C. đã được điều trị tích cực nhưng không qua khỏi nên đã tử vong ngày
10-11 do suy đa phủ tạng, suy hô hấp không phục hồi do viêm phổi nặng. Kết
quả giải phẫu tử thi của cơ quan pháp y tỉnh cho thấy trẻ bị viêm phổi.
|
Ngành
y tế Quảng Trị khẳng định đây là trường hợp tử vong do viêm phổi nặng ở trẻ
nhỏ (bệnh có nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ dưới 1 tuổi), không liên
quan đến tiêm vắc-xin Quinvaxem.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 24/11/2013 tại Bạc Liêu [46]
|
Ngày
24/11/2013, một bé gái được tiêm vắc xin Quinvaxem mũi 1. Sau khi tiêm 4 giờ,
trẻ xuất hiện tím tái, được gia đình đưa đến trạm Y tế , sau đó được chuyển
ngay đến bệnh viện huyện. Tại bệnh viện, trẻ được xử trí cấp cứu, điều trị
tích cực nhưng không qua khỏi và tử vong ngày 24/11/2013.
|
Theo
Cục Y tế Dự phòng, qua kiểm tra, điểm tiêm chủng tại xã Hưng Phú, Phước Long,
Bạc Liêu đáp ứng đầy đủ các quy trình chuyên môn về công tác an toàn tiêm
chủng như vấn đề khám sàng lọc, tư vấn trước và theo dõi trẻ 30 phút sau tiêm
chủng, vắc xin được bảo quản đúng quy định. Như vậy, nguyên nhân khiến bé 5
tháng tuổi tử vong do thực hành tiêm chủng đã được loại trừ. Hội đồng chuyên
môn kết luận, nguyên nhân trường hợp tử vong của cháu bé tại Bạc Liêu là do
suy hô hấp, suy tuần hoàn sau tiêm có thể do sốc phản vệ trên cơ địa quá mẫn
cảm song chưa loại trừ nguyên nhân do trùng hợp bệnh lý khác gây tử vong.
|
Tử vong sau tiêm chủng vắc xin BCG, Quinvaxem và OPV ngày
7/7/2014 tại Đồng Tháp [47]
|
Trẻ tiêm vắc xin BCG, Quinvaxem và uống OPV lúc 8 giờ 00'
ngày 07/7/2014 tại Trạm Y tế xã. Đến khoảng 1 giờ 10 phút sáng ngày 08/7/2014
trẻ được đưa đến Trạm Y tế trong tình trạng ngừng tim, ngừng thở.
|
Ngày 08/7/2014, Hội đồng tư vấn chuyên môn kết luận ban
đầu như sau: nghĩ đến tử vong có thể do sặc sữa, không có bằng chứng tử vong
có liên quan đến vắc xin và tiêm chủng. Hội đồng tư vấn chuyên môn sẽ tiếp
tục họp để xem xét và có kết luận chính thức sau cùng khi có kết quả giám
định về vi thể.
|
Tử xong sau tiêm Quinvaxem ngày 19/3/2014 tại Bắc Giang [48]
|
Ngày 20/3/2014, đã ghi nhận 01
trường hợp tử vong sau tiêm chủng vắc xin Quinvaxem, cụ thể: trẻ nữ 5 tháng
tuổi (sinh ngày 14/10/2013), địa chỉ Tràng 2 - Thị trấn Lục Nam, huyện Lục
Nam, tỉnh Bắc Giang. Trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem mũi 1 lúc 10h00 ngày
19/3/2014 tại Trạm Y tế thị trấn Lục Nam. Sau tiêm chủng 17 giờ trẻ tử vong
với chẩn đoán trụy tim mạch, suy hô hấp độ III.
Sau khi nhận được thông tin,
Cục Y tế dự phòng - Bộ Y tế đã chỉ đạo ngay Dự án Tiêm chủng mở rộng quốc
gia, Bệnh viện Nhi Trung ương, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương phối hợp với
Sở Y tế tỉnh Bắc Giang và các đơn vị liên quan khẩn trương tổ chức điều tra,
đánh giá nguyên nhân tại thực địa.
|
Ngày 21/3/2014, ngành Y tế Bắc
Giang đã tổ chức họp Hội đồng đồng tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến trong
quá trình sử dụng vắc xin, sinh phẩm y tế tỉnh đã họp dưới sự chủ trì của
Giám đốc Sở Y tế cùng với sự tham gia của Đại diện Viện Vệ sinh dịch tễ Trung
ương, Bệnh viện Nhi Trung ương. Qua kết quả điều tra, đánh giá tại thực địa
cho thấy quy trình tiếp nhận, vận chuyển và bảo quản vắc xin đúng quy định,
cán bộ tiêm chủng đã thực hiện đúng các quy định về thực hành tiêm chủng.
Đồng thời các bằng chứng về lâm sàng và cận lâm sàng (XQuang tim phổi, xét
nghiệm máu,…) phát hiện bệnh lý tim bẩm sinh và thiếu máu. Trên cơ sở đó, Hội
đồng tỉnh đã kết luận đây là trường hợp tử vong
không do nguyên nhân vắc xin và thực hành tiêm chủng. Nguyên nhân do trùng hợp
ngẫu nhiên mắc bệnh tim bẩm sinh và thiếu máu.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 21/4/2015 tại Bắc Giang
|
Theo báo cáo của Sở Y tế tỉnh Bắc
Giang, trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem và uống OPV lần 1 lúc 8 giờ 30 ngày 21/4/2015
tại Trạm Y tế xã Mai Trung. Cán bộ tiêm chủng tại trạm đã thực hiện đúng các
quy định về tổ chức tiêm chủng theo quy định của Bộ Y tế như khám sàng lọc
trước tiêm, có phiếu khám sàng lọc theo Quyết định số 04/QĐ-BYT ngày
02/01/2014 của Bộ Y tế. Sau đó trẻ được tiêm theo đúng quy trình tiêm chủng,
được theo dõi 30 phút tại trạm và không có biểu hiện bất thường. Trẻ được tư
vấn chăm sóc tại nhà trong vòng 24 giờ sau tiêm. Tuy nhiên khoảng 4 giờ 30
phút sáng ngày 22/4/2015, trẻ có biểu hiện quấy khóc nhưng vẫn bú bình
thường. Đến 5 giờ cùng ngày trẻ có biểu hiện lơ mơ, khó thở, da niêm mạc nhợt
nhạt, được đưa tới nhà cán bộ công tác tại Trạm Y tế xã Mai Trung lúc 6 giờ
05 phút và được đề nghị chuyển ngay tới Bệnh viện đa khoa huyện Hiệp Hòa lúc
6 giờ 30 phút tại đây cháu được khám và xác định trẻ đã tử vong.
Cùng ngày tiêm chủng thường xuyên trên địa bàn tỉnh Bắc Giang, có 9.371 trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem - OPV, các trẻ đều có sức khỏe ổn định. |
Ngay sau khi xảy ra trường hợp tai biến nêu trên, Hội đồng
tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh
phẩm y tế tỉnh Bắc Giang đã tiến hành điều tra nguyên nhân và tổ chức họp với
sự tham gia của các thành viên trong Hội đồng, chuyên gia của Dự án Tiêm
chủng mở rộng, Bệnh viện Nhi Trung ương để đánh giá toàn bộ quy trình tiêm
chủng, nguyên nhân tử vong của trẻ. Sau khi tổng hợp, phân tích, đánh giá,
Hội đồng đã thống nhất kết luận: trẻ tử vong do trùng hợp ngẫu nhiên trên
bệnh nhân tim bẩm sinh, nguy cơ cao dẫn tới tử vong.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 13/5/2015 tại Khánh Hòa [49]
|
Theo báo cáo của Sở Y tế tỉnh
Khánh Hòa, trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem và uống OPV lần 2 lúc 9h20 ngày
13/5/2015 tại Trạm Y tế xã Ba Cụm Nam. Cán bộ tiêm chủng tại trạm đã
thực hiện đúng các quy định về tổ chức tiêm chủng theo quy định của Bộ Y tế.
Trẻ được tiêm theo đúng quy trình tiêm chủng, được theo dõi 30 phút tại
trạm và tư vấn chăm sóc tại nhà trong vòng 24 giờ sau tiêm.
Theo thông tin từ gia đình trẻ, sau khi trở về nhà trẻ có biểu hiện quấy khóc, bú ítnhưng tới buổi chiều cùng ngày trẻ bớt quấy khóc hơn nên gia đình không đưa trẻ tới cơ sở Y tế. Khoảng 20h cùng ngày, trẻ có biểu hiện yếu đi và được đưa tới Trạm Y tế xã Ba Cụm Nam, sau đó được chuyển ngay tới Bệnh viện huyện Khánh Sơn lúc 21h00. Tại đây, trẻ được khám và xác định trong tình trạng ngừng tuần hoàn, hô hấp, trẻ được cấp cứu tích cực tuy nhiên không đáp ứng. Trẻ tử vong lúc 21h30 ngày 13/5/2015. Cùng ngày tiêm chủng thường xuyên trên địa bàn huyện Khánh Sơn, có 164 trẻ được tiêm cùng lô vắc xin Quinvaxem - OPV, ngoài trẻ tử vong nêu trên các trẻ đều có sức khỏe ổn định. |
Ngay sau khi xảy ra
trường hợp tai biến nêu trên, Hội đồng tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến
trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh phẩm y tế tỉnh Khánh Hòa đã
tiến hành điều tra và tổ chức họp ngày 15/5/2015 với sự tham gia của các
thành viên trong Hội đồng, chuyên gia của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung
ương, Viện Pasteur Nha Trang, Dự án tiêm chủng mở rộng để đánh giá toàn
bộ quy trình tiêm chủng, nguyên nhân tử vong của trẻ. Tại địa phương đã tiến
hành giám định pháp y. Sau khi tổng hợp, phân tích, đánh giá, Hội đồng đã thống
nhất kết luận: trẻ tử vong do trùng hợp ngẫu nhiên trên bệnh nhân bị não
úng thủy, viêm phổi.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 26/6/2015 tại Đã Nẵng [50]
|
Theo báo cáo của Sở Y tế thành phố
Đà Nẵng, trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem, uống OPV lúc 14h00 ngày 26/6/2015
tại Trạm Y tế phường Hòa Minh. Cán bộ tiêm chủng tại trạm đã thực hiện đúng
các quy định về tổ chức tiêm chủng của Bộ Y tế. Trẻ được tiêm theo đúng quy
trình, được theo dõi 30 phút sau tiêm và được tư vấn chăm sóc trong vòng 24
giờ sau tiêm chủng.
Theo thông tin từ gia đình trẻ, sau khi tiêm chủng trở về nhà, trẻ khỏe và bú bình thường. Đến 18h00 ngày 26/6/2015, trẻ có biểu hiện sốt, gia đình có xử trí bằng cách lau mát cho trẻ và theo dõi nhiệt độ. Trẻ vẫn sốt nhẹ, bú và ngủ bình thường. Tới 7h00 ngày 27/6/2015, trẻ sốt 38,50C, gia đình cho trẻ uống thuốc hạ sốt và để trẻ ngủ. Đến 8h00 cùng ngày, gia đình phát hiện trẻ tái nhợt, xuất huyết ở mũi và miệng, trẻ được tiến hành hô hấp nhân tạo tuy nhiên không có kết quả. Trẻ tử vong tại nhà (18 giờ sau tiêm chủng). Trẻ có tiền sử sinh non (34 tuần tuổi), đẻ mổ, cân nặng 1,4kg Cùng ngày tiêm chủng trên địa bàn toàn thành phố Đà Nẵng, có 3.733 trẻ được tiêm cùng lô vắc xin Quinvaxem, ngoài trẻ tử vong nêu trên các trẻ còn lại đều có sức khỏe bình thường. |
Ngay sau khi xảy ra trường hợp tai biến nêu trên, Hội đồng
tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh
phẩm y tế thành phố Đà Nẵng đã tiến hành điều tra và tổ chức họp ngày
29/6/2015 với sự tham gia của các thành viên trong Hội đồng, chuyên gia Viện
Pasteur Nha Trang để đánh giá toàn bộ quy trình tiêm chủng, nguyên nhân tử
vong của trẻ. Sau khi tổng hợp, phân tích, đánh giá, Hội đồng đã thống nhất
kết luận: trẻ tử vong không liên quan đến tiêm chủng, nghĩ đến nguyên nhân
do trùng hợp ngẫu nhiên ở trẻ sinh non, thiếu ký.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 7/7/2015 tại Đồng Nai [51]
|
Theo báo cáo của Trung tâm Y tế dự
phòng tỉnh Đồng Nai, trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem mũi 2, uống OPV lần 1
lúc 9h00 ngày 07/7/2015 tại Trạm Y tế xã Bàu Hàm 2. Cán bộ tiêm chủng tại
trạm đã thực hiện đúng các quy định về tổ chức buổi tiêm chủng. Trẻ được tiêm
theo đúng quy trình, được theo dõi 30 phút sau tiêm, được tư vấn chăm sóc trong vòng 24 giờ sau tiêm
chủng.
Theo thông tin từ gia đình trẻ,
sau tiêm trẻ vẫn khỏe mạnh bình thường. Đến 23h30 cùng ngày, trẻ có biểu hiện
tím tái, mệt mỏi và được đưa đến bệnh viện đa khoa Dầu Giây. Trẻ được xử trí
hạ sốt, thở oxy tại bệnh viện Dầu Giây và được chuyển ngay lên Bệnh viện đa
khoa khu vực Long Khánh. Trẻ vào viện với chẩn đoán: suy hô hấp, nhiễm trùng
huyết, trẻ được cấp cứu và hồi sức tuy nhiên không đáp ứng, sau đó trẻ nhanh
chóng được chuyển tới Bệnh viện Nhi Đồng Nai. Tại đây, trẻ trong tình trạng
ngừng thở, ngừng tim, trẻ được hồi sức tích cực tuy nhiên không hiệu quả. Trẻ
tử vong lúc 3h00 ngày 08/7/2015. Xét nghiệm tại Bệnh viện đa khoa khu vực
Long Khánh và Bệnh viện Nhi Đồng Nai đều có kết quả bạch cầu tăng cao. Cùng
ngày tiêm chủng mở rộng tại Trạm Y tế xã Bàu Hàm 2, có 23 trẻ được tiêm cùng
lô vắc xin Quinvaxem và 24 trẻ được uống cùng lô vắc xin OPV, ngoài trẻ tử
vong nêu trên các trẻ còn lại đều có sức khỏe ổn định.
|
Ngay sau khi xảy ra trường hợp tai biến nêu trên, Hội đồng
tư vấn chuyên môn đánh giá tai biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh
phẩm y tế tỉnh Đồng Nai đã tiến hành điều tra và tổ chức họp ngày 08/7/2015
với sự tham gia của các thành viên trong Hội đồng, chuyên gia Viện Pasteur
thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Nhi đồng 2 để đánh giá toàn bộ quy trình
tiêm chủng, nguyên nhân tử vong của trẻ. Sau khi tổng hợp, phân tích, đánh
giá, Hội đồng đã thống nhất kết luận: trẻ tử vong do sốc nhiễm trùng đường
tiêu hóa, không liên quan tới tiêm chủng.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 26/7/2015 tại Nam Định [52]
|
Trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem và uống vắc xin OPV khoảng
8h ngày 26/7/2015 tại Trạm Y tế xã. Cán bộ tiêm chủng đã thực hiện đúng các
quy định về tổ chức tiêm chủng theo quy định của Bộ Y tế. Trẻ được tiêm theo
đúng quy trình tiêm chủng, được theo dõi 30 phút sau tiêm, được tư vấn
chăm sóc trong vòng 24 giờ sau tiêm chủng. Theo thông tin từ gia đình trẻ,
sau tiêm trẻ có biểu hiện bình thường, buổi chiều cùng ngày trẻ có sốt
nhẹ, quấy khóc, gia đình trẻ cho sử dụng thuốc hạ sốt. Tới tối cùng ngày, sau
khi bú mẹ 30 phút, trẻ có biểu hiện quấy khóc, tím tái. Trẻ được chuyển tới
Bệnh viện đa khoa huyện Trực Ninh lúc 21h15 cùng ngày trong tình trạng khò
khè, khó thở, tím môi đầu chi và được chẩn đoán Viêm phổi nặng – suy hô hấp
độ II. Vào 22h45 ngày 26/7/2015, trẻ được chuyển tới Bệnh viện Nhi tỉnh Nam
Định và chuyển Bệnh viện Nhi Trung ương lúc 10h ngày 27/7/2015. Trẻ được chẩn
đoán dị dạng đường thở, viêm đường hô hấp trên, suy hô hấp nặng. Trẻ được cấp
cứu hồi sức tích cực tuy nhiên không đáp ứng. Trẻ tử vong lúc 14h40 ngày
31/7/2015
Cùng ngày tiêm vắc xin Quinvaxem tại Trạm Y tế xã Phương Định, có 44 trẻ được tiêm chủng cùng lô vắc xin Quinvaxem và OPV, ngoài trẻ tử vong nêu trên các trẻ còn lại đều bình thường. |
Ngay sau khi xảy ra trường hợp tai biến nêu trên, Sở Y tế
tỉnh Nam Định đã chỉ đạo điều tra và tổ chức họp Hội đồng tư vấn chuyên
môn đánh giá tai biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh phẩm y tế ngày
10/8/2015 với sự tham gia của các thành viên trong Hội đồng, chuyên gia Viện
Vệ sinh dịch tễ Trung ương, Bệnh viện Nhi Trung ương để đánh giá toàn bộ quy
trình tiêm chủng, nguyên nhân tử vong của trẻ. Sau khi tổng hợp, phân tích,
đánh giá, Hội đồng đã thống nhất kết luận: trẻ tử vong do suy hô hấp
nặng/bệnh nhân dị dạng đường thở, không liên quan tới vắc xin và thực hành
tiêm chủng.
|
Từ song sau tiêm Quinvaxem ngày 3/9/2015 tại Đắc Nông [53]
|
Trẻ được tiêm vắc xin Quinvaxem, uống OPV lần 2 ngày
03/9/2015 tại Trạm Y tế xã. Cán bộ tiêm chủng tại trạm đã thực hiện đúng các
quy định về tổ chức tiêm chủng theo quy định của Bộ Y tế. Trẻ được tiêm theo
đúng quy trình tiêm chủng, được theo dõi 60 phút tại trạm và không có biểu hiện
bất thường. Cán bộ Y tế đã tư vấn, hướng dẫn người nhà trẻ theo dõi và chăm
sóc trẻ sau khi tiêm chủng, đặc biệt lưu ý việc thông báo kịp thời cho cán bộ
y tế trong trường hợp trẻ có biểu hiện bất thường để có biện pháp can thiệp.
Theo thông tin từ gia đình trẻ, đến 12h cùng ngày trẻ quấy khóc, sau đó trẻ
được mẹ cho bú sữa và ngủ. Tới 16h30 phút cùng ngày, trẻ khóc thét, không
chịu bú sữa, gia đình có cho trẻ uống sữa bằng muỗng và hơ lửa trừ tà xung
quanh trẻ, sau đó trẻ ngủ lịm đi. Đến 17h45 cùng ngày, gia đình phát hiện
thấy trẻ môi tím, chân tay lạnh và đưa trẻ đến phòng khám tư nhân, trẻ được
chuyển ngay tới bệnh viện huyện Krông Nô lúc 18h55 trong tình trạng đã ngừng
thở, ngừng tim, chân tay lạnh, không bắt được mạch và không đo được huyết áp.
Trẻ được chẩn đoán tử vong.
Cùng ngày tiêm chủng thường xuyên trên địa bàn huyện Krông Nô có 77 trẻ được tiêm cùng lô vắc xin Quinvaxem, ngoài trẻ tử vong nêu trên tình trạng các trẻ khác đều ổn định. |
Hội đồng đã thống nhất kết luận: trẻ tử vong chưa rõ nguyên
nhân, loại trừ nguyên nhân do chất lượng vắc xin và tiêm chủng.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 20/10/2015 Nghệ An [54]
|
Đây là trường hợp tử vong thứ nhất sau tiêm vắc xin
Quinvaxem chỉ trong vòng 7 ngày (từ 20-26/10/2015). Ngày 20/10 sau khi tiêm
vắc xin Quinvaxem được khoảng vài phút, một trẻ bất ngờ tím tái và tử vong
ngay sau đó dù được cấp cứu.
|
Hội đồng khoa học sủa Sở Y tế Nghệ An đã họp tìm nguyên
nhân xác định cháu tử vong vì sốc phản vệ, không liên quan chất lượng vắc xin
hay không liên quan đến quy trình tiêm chủng.
|
Tử vong sau tiêm Quinvaxem ngày 25/10/2015 tại Hải Dương [54]
|
Ngày 25/10/2015 một trẻ 4,5 tháng tuổi được tiêm vắc xin
Quinvaxem tại Trạm Y tế xã. Đến chiều cùng ngày cháu Vi có biểu hiện sốt,
nôn. Đến chiều hôm sau (26/10), sức khỏe cháu diễn biến xấu, từ mông xuống
chân có biểu hiện tím tái nên gia đình đã đưa cháu đến Bệnh viện cấp cứu
nhưng tình trạng cháu quá nặng nên không qua khỏi. Bệnh viện xác nhận cháu đã
tử vong do sốc nhiễm khuẩn nặng.
|
Ngày 1/11/2015, Hội đồng tư vấn chuyên môn gồm các thành
viên là chuyên gia Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, BV Nhi Trung ương đã đánh
giá lại toàn bộ quy trình tiêm chủng, tai biến trong quá trình sử dụng vắc
xin, sinh phẩm y tế, nguyên nhân tử vong của trẻ. Hội đồng thống nhất kết
luận trẻ tử vong là do sốc nhiễm khuẩn trên nền nhiễm khuẩn huyết, không có
bằng chứng liên quan đến vắc xin và quy trình tiêm chủng.
|
Tài liệu tham khảo
1. Schmid
DA, Macura-Biegun A, Rauscher M. Development and introduction of a ready-to-use
pediatric pentavalent vaccine to meet and sustain the needs of developing
countries-Quinvaxem®: the first 5 years. Vaccine. 2012;30(44):6241-8.
2. Kanra G, Kara A, Demiralp O,
Contorni M, Hilbert AK, Spyr C, et al. Safety and immunogenicity of a new fully
liquid DTPw–HepB–Hib combination vaccine in infants. Hum Vaccin. 2006;2:155-60.
3. Gentile A, Umido V, Czerniuk P,
Nacul J, Seigelchifer M, Hilbert AK, et al. Immunogenicity and reactogenicity
of a combined fully liquid DTPw–HepB–Hib pentavalent vaccine in healthy
infants: no clinically relevant impact of a birth dose of hepatitis B vaccine.
Int J Infect Dis. 2011;15(1):e24–9.
4. Aspinall S, Traynor D, Bedford P,
Hartmann K. Lot-to-lot consistency study of the fully liquid pentavalent
DTwP-HepB-Hib vaccine Quinvaxem (®) demonstrating clinical equivalence,
suitability of the vaccine as a booster and concomitant administration with
measles vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2012;8(8):1109-18.
5. Suarez E, Asturias EJ, Hilbert AK,
Herzog C, Aeberhard U, C S. Suarez E, Asturias EJ, Hilbert AK, Herzog C,
Aeberhard U, Spyr C. A fully liquid DTPw–HepB–Hib combination vaccine for
booster vaccination of toddlers in El Salvador. Rev Panam
Salud Publica. 2010;27:117-24.
6. Asturias
EJ, Contreras IL, Ram M, Rivera JG, de Melgar AJ, de Oquendo V, et al. A large, prospective
observational safety study in a real life situation of cohorts vaccinated with
the pentavalent combination vaccine Quinvaxem® (DTP–HepB–Hib fully liquid) when
administered at 2, 4, and 6 months of age.
Poster presentation at meeting of the Sociedad Latinoamericana de
Infectología Pediátrica (SLIPE); 2011.
7. Eregowda A, Lalwani S, Chatterjee S,
Vakil H, Ahmed K, Costantini M, et al. A phase III single arm, multicenter,
open-label study to assess the immunogenicity and tolerability of a pentavalent
DTwP–HepB–Hib vaccine in indian infants. Hum Vaccin Immunother.
2013;9(9):1903-9.
8. Capedinga MRZ, Jicab C,
Macura-Biegunb A, Rauscherb M, Albertoa E. Interchangeability of Quinvaxem
during primary vaccination schedules: Results from a phase IV, single-blind,
randomized, controlled, single-center, non-inferiority study. Vaccine.
2014;32(7):888-94.
9. Huu TN, Phuong NTM, Toan NT, Thang
HV, Huong VTG, Nghia CH, et al. Assessment of the immunogenicity and safety of
Quinvaxem(registered trademark) (DTwP-HepB- Hib) against diphtheria, pertussis,
tetanus, hepatitis B and diseases caused by H. influenzae among healthy
Vietnamese children. International Journal of Infectious Diseases.
2012;16:SUPPL.1:e304–e5.
10. Miller Elaine R, Penina H, Hibbs Beth,
Broder Karen. Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases. 2014
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/surv-manual/chpt21-surv-adverse-events.html
11. Jacob Puliyel. AEFI and the
pentavalent vaccine: looking for a composite picture. Indian Journal of Medical
Ethics. 2013;X(3).
12. WHO. Global Advisory Committee on
Vaccine Safety review of pentavalent safety concerns in four Asian
countries. 2013 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVSstatement_pentavalent_June2013.pdf
13. Vipin M Vashishtha, Panna Choudhury,
Ajay Kalra, Anuradha Bose, Naveen Thacker, Vijay N Yewale, et al. Indian
Academy of Pediatrics (IAP) Recommended Immunization Schedule for Children Aged
0 through 18 years – India, 2014 and Updates on Immunization. Indian Pediatr.
2014;51:785-803.
14. WHO. Safety of Quinvaxem
(DTwP-HepB-Hib) pentavalent vaccine.
2013 [cited 2015 21 Nov];
Available from:
http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/quinvaxem_pqnote_may2013/en/
15. WHO. Update on quality and safety of
Quinvaxem (DTwP-HepB-Hib) pentavalent vaccine.
2013 [cited 2015 21 Nov];
Available from:
http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/quinvaxem_pqnote_june2013/en/
16. Nguyễn Hoàng. Lý do trẻ tử vong sau
tiêm vắc-xin Quinvaxem gần đây: Cục trưởng Cục Y tế dự phòng nói gì? . 2015
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://suckhoedoisong.vn/thoi-su/ly-do-tre-tu-vong-sau-tiem-vac-xin-quinvaxem-gan-day-cuc-truong-cuc-y-te-du-phong-noi-gi-20151101195954721.htm
17. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Nội dung cuộc phỏng vấn Ông Kohei Toda- Chuyên gia
tiêm chủng của Tổ chức Y tế thế giới về sử dụng vắc xin Quinvaxem. 2015 [cited 2015 21
Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/tiem-vac-xin-soi-rubella-tre-1-14-tuoi/764/noi-dung-cuoc-phong-van-ngai-kohei-toda-chuyen-gia-tiem-chung-cua-to-chuc-y-te-the-gioi-ve-su-dung-vac-xin-quinvaxem
18. Trung tâm DI & ADR Quốc gia. TỔNG
KẾT CÔNG TÁC BÁO CÁO ADR 6 THÁNG ĐẦU NĂM 2013.
2013 [cited 2015 21 Nov];
Available from: http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/105
19. Trung tâm DI&ADR Quốc gia. Tổng kết
công tác báo cáo phản ứng có hại của thuốc (ADR) 6 tháng đầu năm 2014. 2014
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
https://sites.google.com/site/trangthongtinthuocbvdkcamau/the-team/thong-tin-canh-giac-duoc/tongketcongtacbaocaophanungcohaicuathuocadr6thangdaunam2014
20. Bệnh viện Từ Dũ. Tổng kết công tác báo
cáo Phản ứng có hại của thuốc (ADR) năm 2014 từ các cơ sở khám chữa bệnh của 63 tỉnh thành trong cả nước.
. 2015
[cited 2015 21 Nov]; Available from: http://tudu.com.vn/vn/tin-tuc-su-kien/thong-tin-thuoc/thong-tin-thuoc-thang-052015/
21. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. TÌNH HÌNH PHẢN ỨNG SAU TIÊM CHỦNG (Từ ngày 01/01//2015
ĐẾN 30/9/2015) 2015 [cited 2015 21 Nov];
Available from: http://vncdc.gov.vn/vi/hoat-dong-nra/778/tinh-hinh-phan-ung-sau-tiem-chung-tu-ngay-01-01-2015-den-30-9-2015
22. Hồng
Hải. Liên tiếp phản ứng nặng do Quinvaxem: Không thể cứ có tai biến là thay vắc
xin! 2015 [cited 2015 22
Nov]; Available from: http://dantri.com.vn/suc-khoe/lien-tiep-phan-ung-nang-do-quinvaxem-khong-the-cu-co-tai-bien-la-thay-vac-xin-20151030234839839.htm
23. Another baby dies after Quinvaxem
vaccination. 2014 [cited 2015 21 NOv]; Available from:
http://tuoitrenews.vn/society/16937/another-baby-dies-after-quinvaxem-vaccination
24. WHO Việt Nam. Sức khỏe trẻ em. [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://www.wpro.who.int/vietnam/topics/child_health/factsheet/vi/
25. WHO Việt Nam. Giảm tỷ lệ tử vong ở trẻ
em. [cited 2015 21 Nov]; Available
from: http://www.vn.undp.org/content/vietnam/vi/home/mdgoverview/overview/mdg4.html
26. Tô Xuân Vinh. Cảnh báo: Vắc-xin
Infanrix Hexa và Pentaxim không an toàn hơn Quinvaxem. 2015
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://bacsinoitru.vn/content/canh-bao-vac-xin-infanrix-hexa-va-pentaxim-khong-toan-hon-quinvaxem-1628.html
27. Bộ
y tế. Điểm tin ngày 19/12/2013. 2013 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://moh.gov.vn/news/Pages/DiemTinYTeTuCacBaoCao.aspx?ItemID=53&QAItemID=53&sId=1
28. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Hãy đưa trẻ đi tiêm vắc xin phòng bệnh Ho gà lúc trẻ 2
tháng tuổi trong chương trình tiêm chủng mở rộng 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/tiem-vac-xin-soi-rubella-tre-1-14-tuoi/388/hay-dua-tre-di-tiem-vac-xin-cua-chuong-trinh-tiem-chung-mo-rong-dung-lich-va-du-mui-tiem-de-phong-benh
29. Nguyễn
Thành Chung. Hội chứng đột tử ở trẻ nhỏ (SIDS) không liên quan đến vắc xin
trong tiêm chủng. 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/tin-tuc-quoc-te/767/hoi-chung-dot-tu-o-tre-nho-sids-va-moi-lien-quan-voi-tiem-chung
30. Zhou W, Pool V, Iskander JK,
English-Bullard R, Ball R, Wise RP, et al. Surveillance for safety after
immunisation: vaccine adverse event reporting system (VAERS)—United States,
1991-2001 MMWR Surveillance Summaries. 2003;52(1):1-24.
31. Niu M T. Neonatal deaths after
hepatitis b vaccine: The vaccine adverse event reporting system, 1991-1998.
Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 1999;153(12):1279-82.
32. Sharma H, Yadav S, Lalwani S, Gupta V,
Kapre S, Jadhav S, et al. A phase III randomized, controlled study to assess
the immunogenicity and tolerability of DTPw-HBV-Hib, a liquid pentavalent
vaccine in Indian infants. Vaccine. 2011;29(13):2359-64.
33. Phase III Clinical Trial Report of
Panacea Biotech’s pentavalent vaccine (DTwP-HepB-Hib) Easyfive vaccine.
34. Trung tâm Truyền thông Giáo dục Sức khỏe
Trung ương - Bộ Y tế. Giới thiệu chung về bệnh bạch hầu. [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://songkhoe.vn/gioi-thieu-chung-ve-benh-bach-hau-s20-531-65625.html
35. CDC. Diphtheria. [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://www.cdc.gov/diphtheria/clinicians.html
36. Trần Phương. Nguy cơ dịch bạch hầu do
tỉ lệ tiêm Quinvaxem giảm? 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://dantri.com.vn/suc-khoe/nguy-co-dich-bach-hau-do-ti-le-tiem-quinvaxem-giam-20151105225518568.htm
37. Nam Phương. Dịch bạch hầu từ Lào sát
biên giới nguy cơ lây sang Việt Nam.
2015 [cited 2015 21 Nov];
Available from: http://suckhoe.vnexpress.net/tin-tuc/suc-khoe/dich-bach-hau-tu-lao-sat-bien-gioi-nguy-co-lay-sang-viet-nam-3306470.html
38. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Cảnh giác với bệnh ho gà. [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://tiemchungmorong.vn/vi/content/canh-giac-voi-benh-ho-ga.html
39. Lê Phương. 2 ca tử vong, gần 300 bệnh
nhân nhập viện vì ho gà. 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://eva.vn/tin-tuc/gan-300-truong-hop-mac-benh-ho-ga-nhap-vien-2-truong-hop-tu-vong-c73a234732.html
40. Thwaites CL, Yen LM, Nga NT, Parry J,
Binh NT, Loan HT, et al. Impact of improved vaccination programme and intensive
care facilities on incidence and outcome of tetanus in southern Vietnam,
1993-2002. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2004;98(11):671-7.
41. Bệnh uốn ván. In Cẩm nang phòng chống
bệnh truyền nhiễm. [cited 2015 21 Nov];
Available from: http://www.pasteurhcm.gov.vn/news/benh-uon-van-102.html
42. WHO Việt Nam. Viêm gan B. [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://www.wpro.who.int/vietnam/topics/hepatitis/factsheet/vi/
43. Thịnh An. Khoảng 20% dân số Việt Nam mắc
viêm gan B. 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://yteduphong.com.vn/tieng-viet/thong-tin-benh-dich/khoang-20-dan-so-viet-nam-mac-viem-gan-b-c3420i2942.htm
44. GARP- Nhóm nghiên cứu Quốc gia của Việt
Nam. Phân tích thực trạng: Sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh ở Việt
Nam. 2010 [cited 2015 12 Dec]; Available from:
http://www.cddep.org/sites/cddep.org/files/23-12_sit._an.-summary_comments__vnese_version__-_271010.pdf
45. D. Thu. Quảng Trị: Bé trai 3 tháng tuổi
tử vong sau tiêm vắc-xin Quinvaxem 2013
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://nld.com.vn/suc-khoe/quang-tri-be-trai-3-thang-tuoi-tu-vong-sau-tiem-vac-xin-quinvaxem-20131111100657999.htm
46. Lê Phương. Kết luận nguyên nhân trẻ tử
vong sau tiêm Quinvaxem. 2013 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://vietbao.vn/Suc-khoe/Ket-luan-nguyen-nhan-tre-tu-vong-sau-tiem-Quinvaxem/150285221/248/
47. Cục
Y tế Dự phòng Bộ Y tế. Kết luận nguyên nhân trường hợp phản ứng sau tiêm chủng
vắc xin BCG, Quinvaxem và OPV tại Đồng Tháp.
2014 [cited 21 Nov; Available from:
http://moh.gov.vn/news/Pages/TinKhac.aspx?ItemID=371&QAItemID=371&sId=1
48. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Kết luận của Hội đồng tư vấn chuyên môn đánh giá tai
biến trong quá trình sử dụng vắc xin, sinh phẩm y tế tỉnh Bắc Giang về trường hợp
phản ứng sau tiêm chủng vắc xin Quinvaxem 2014
[cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/su-dung-vac-xin-an-toan-tiem-chung/204/ket-luan-cua-hoi-dong-tu-van-chuyen-mon-danh-gia-tai-bien-trong-qua-trinh-su-dung-vac-xin-sinh-pham-y-te-tinh-bac-giang-ve-truong-hop-phan-ung-sau-tiem-chung-vac-xin-quinvaxem
49. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Trẻ tử vong sau tiêm chủng tại Khánh Hòa – Nguyên nhân
là do mắc viêm phổi trên cơ địa trẻ bị não úng thủy 2015 [cited 2015 21 Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/tiem-vac-xin-soi-rubella-tre-1-14-tuoi/501/tre-tu-vong-sau-tiem-chung-tai-khanh-hoa-%E2%80%93-nguyen-nhan-la-do-mac-viem-phoi-tren-co-dia-tre-bi-nao-ung-thuy
50. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Trẻ tử vong sau tiêm tại Đà Nẵng - không liên quan đến
tiêm chủng, nghĩ đến nguyên nhân do trùng hợp ngẫu nhiên 2015 [cited 21 Nov; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/tiem-vac-xin-soi-rubella-tre-1-14-tuoi/621/tre-tu-vong-sau-tiem-tai-da-nang-khong-lien-quan-den-tiem-chung-nghi-den-nguyen-nhan-do-trung-hop-ngau-nhien
51. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Trẻ tử vong sau tiêm tại Đồng Nai - Nguyên nhân do sốc
nhiễm trùng đường tiêu hóa, không liên quan tới tiêm chủng. . 2015 [cited 2015 21
Nov]; Available from: http://vncdc.gov.vn/vi/tiem-vac-xin-soi-rubella-tre-1-14-tuoi/634/tre-tu-vong-sau-tiem-tai-dong-nai-nguyen-nhan-do-soc-nhiem-trung-duong-tieu-hoa-khong-lien-quan-toi-tiem-chung
52. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Trẻ tử vong sau tiêm tại Nam Định – Nguyên nhân do suy
hô hấp nặng/dị dạng đường thở, không liên quan đến vắc xin và thực hành tiêm chủng.
. 2015 [cited 2015 21
Nov]; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/hoat-dong-nra/674/tre-tu-vong-sau-tiem-tai-nam-dinh-%E2%80%93-nguyen-nhan-do-suy-ho-hap-nang-di-dang-duong-tho-khong-lien-quan-den-vac-xin-va-thuc-hanh-tiem-chung
53. Cục
Y tế dự phòng - Bộ Y tế. Trẻ tử vong sau tiêm vắc xin Quinvaxem tại Đắc Nông:
loại trừ nguyên nhân do chất lượng vắc xin và tiêm chủng 2015 [cited 21 Nov; Available from:
http://vncdc.gov.vn/vi/hoat-dong-nra/708/tre-tu-vong-sau-tiem-vac-xin-quinvaxem-tai-dac-nong-loai-tru-nguyen-nhan-do-chat-luong-vac-xin-va-tiem-chung
54. Hồng
Hải. Bộ Y tế kết luận nguyên nhân bé gái tử vong sau tiêm Quinvaxem ở Hải
Dương. 2015 [cited 21 Nov;
Available from: http://dantri.com.vn/suc-khoe/bo-y-te-ket-luan-nguyen-nhan-be-gai-tu-vong-sau-tiem-quinvaxem-o-hai-duong-20151101200111378.htm
