CLS - Tác dụng không mong muốn khi dùng kháng sinh

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA KHÁNG SINH

Người dịch: Nguyễn Tùng Sơn & Nguyễn Đỗ Quang Trung, SVD4, Trường Đại học Dược Hà Nội.

Hiệu đính: ThS.DS. Lê Bá Hải, ĐH Dược HN

Nguồn: Le Moniteur des Pharmacies, cahier 2 du 2964/2965 du 12 janvier 2013

Ca 1: Phát ban đáng ngờ

Ba ngày trước, chị H. Đưa con gái, 6 tuổi, đến phòng khám vì cháu bé thấy đau họng và sốt. Sáng hôm sau, chị H. tới nhà thuốc mua amoxicillin 500 mg/5 ml, (ngày 2 lần, mỗi lần 1 thìa trong 6 ngày) theo đơn bác sĩ. Hôm nay, chị H. gọi điện tới nhà thuốc thắc mắc vì thấy cháu bé có vẻ mệt, luôn sốt và xuất hiện các nốt trên ngực và vai. Chị H. muốn biết liệu rằng con gái có dị ứng với kháng sinh hay không.

Liệu rằng cháu bé có dị ứng với amoxicillin?

Ban đỏ xảy ra khi đang dùng amoxicillin có thể do các nguyên nhân khác.

PHÂN TÍCH:

Các penicillin, có cấu trúc vòng betalactam, là nhóm kháng sinh thường gây ra các phản ứng dị ứng nhất. Phản ứng dị ứng penicillin có thể xuất hiện sớm, thậm chí ngay lập tức, ví dụ như nổi mày đay (có thể có hoặc không có ngứa, xuất hiện vào ngày đầu tiên điều trị hay ngay sau khi dùng thuốc), phù Quinke hay sốc phản vệ; hoặc thông qua các phản ứng muộn như bệnh huyết thanh (thể hiện trên lâm sàng bằng các triệu chứng: nổi mề đay, đau khớp và có thể có sốt). Vì vậy, việc nghĩ đến sự xuất hiện của một phản ứng dị ứng sớm trong trường hợp này là hoàn toàn có cơ sở.

Tuy nhiên, không thể loại trừ những nguyên nhân khác. Amoxicillin có thể gây ra những phản ứng trên da nghiêm trọng, như ban da mụn mủ cấp tính được nghi nghờ giống biểu hiện ban da kèm sốt khi khởi đầu điều trị ở bệnh nhân. Các phản ứng nhiễm độc da khác như Hội chứng Lyell, Hội chứng Stevens-Johnson cũng được báo cáo, tuy nhiên chúng thường xuất hiện sau ít nhất một tuần sau khi dùng thuốc. Những hội chứng này đặc trưng bởi sự lan tỏa các tổn thương nhanh chóng trên toàn cơ thể bệnh nhân, hình thành các tổn thương bọng nước hoặc các vết loét da. Điều này có thể dấn đến tình trạng rối loạn nước-điện giải, đe dọa tiên lượng bệnh của bệnh nhân. Nguy cơ xuất hiện các triệu chứng này tăng lên khi phối hợp amoxicillin với allopurinol.

Mặt khác, ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn tăng bạch cầu đơn nhân (cũng như trong trường hợp nhiễm vi khuẩn nội bào mycoplasma), amoxicillin có thể gây hồng ban đa dạng.  Việc tăng bạch cầu đơn nhân có thể gây ra tình trạng đau thắt ngực. Bác sĩ khám cho cháu bé có thể đã chỉ định kháng sinh mà chưa làm Strepto-test. Nếu cháu không có triệu chứng đau thắt ngực do nhiễm khuẩn, nhưng có tăng bạch cầu đơn nhân, việc dùng amoxicillin đã có thể hoạt hóa sự phát ban trên da, do đó có thể gây nhầm lẫn với một phản ứng dị ứng. Việc bệnh nhân luôn sốt sau 48 giờ dùng kháng sinh và cô bé luôn thấy mệt mỏi, có lẽ phù hợp với chẩn đoán này hơn.

XỬ TRÍ:

Bất kể cơ chế bệnh sinh nào đã gây ra hiện tượng phát ban, nó vẫn có thể là một phản ứng có hại của thuốc. Cần dừng amoxicillin ngay lập tức và liên lạc với bác sĩ nhi khoa.

GHI NHỚ:

Betalactam là nhóm kháng sinh thường gây các phản ứng dị ứng nhất. Sự xuất hiện của các phản ứng trên da, đôi khi ở dạng nghiêm trọng, do tác động của amoxicillin, cũng có thể bị tăng lên do một bệnh cảnh nhiễm trùng hoặc do tương tác với allopurinol.

Ghi chú: Xét nghiệm Strepto-test là một thử nghiệm phát hiện nhanh kháng nguyên được sử dụng rộng rãi tại các bệnh viện để hỗ trợ trong việc chẩn đoán viêm họng do vi khuẩn gây ra bởi nhóm liên cầu Streptococcus nhóm A.

DỊ ỨNG BETALACTAM: Tần suất lưu hành: theo một công bố của Afssaps năm 2015, tỷ lệ dị ứng betalactam (penicillin và cephalosporin) đã bị ước tính quá cao, với hơn 80% bệnh nhân có các biểu hiện nhưng không thực sự là dị ứng. Tuy vậy vẫn có nguy cơ tử vong từ những phản ứng dị ứng này và vì thế nó cần được chẩn đoán, đặc biệt khi betalactam chiếm 2/3 lượng kháng sinh được sử dụng trên thực tế. Chẩn đoán: dấu hiệu gợi ý dị ứng penicillin theo typ IgE bao gồm: trước đó đã từng sử dụng thuốc đó mà không có vấn đề gì, phản ứng sớm (ngay sau khi khởi đầu điều trị), và có những dấu hiệu của sốc phản vệ, mày đay và/hoặc phù mạch. Chẩn đoán xác định thông qua test dị nguyên trên da hoặc “test lẩy da”, những xét nghiệm này được khuyến cáo khi có các phản ứng sớm và/hoặc có sốc phản vệ. Dị ứng chéo: Nguy cơ dị ứng chéo giữa các penicillin và cephalosporin từ 1 - 10%, và nguy cơ này thấp hơn khi sử dụng cephalosporin thế hệ 2 - 3 so với thế hệ 1. Do đó, khi có dị ứng với penicillin thể nhẹ thoáng qua, không có chống chỉ định với cephalosporin thế hệ 2 và 3. Tuy vậy khi kết quả test lẩy da dương tính với penicillin hoặc tiền sử dị ứng nặng với penicillin, chống chỉ định sử dụng cephalosporin.

Ca 2: Mông bị đỏ

Chị T. muốn mua một tuýp thuốc Mitosyl [Kẽm oxyd] cho bé C, 6 tuổi. Chị A. giải thích rằng vì mông của bé C rất đỏ và dù sử dụng Bepanthen (dexpanthenol- để trị hăm) nhưng không có hiệu quả. Chị ấy muốn thử dùng loại khác. Chị T. cũng hỏi dược sĩ về những đốm trắng trong miệng của bé C xuất hiện từ vài ngày nay. Dược sĩ nhớ ra là gần đây đã cho C dùng Zinnat 125 mg (cefuroxim, một cephalosporin thế hệ 2) để điều trị bệnh viêm tai, theo đơn của bác sĩ.

Suy nghĩ gì về những tổn thương trong khoang miệng?

Những đốm trắng là dấu hiệu của nhiễm nấm Candida khoang miệng, rất có thể có liên quan đến việc sử dụng kháng sinh.

PHÂN TÍCH:

Các kháng sinh betalactam làm mất cân bằng hệ vi khuẩn chí và có thể gây nhiễm nấm ở khoang miệng, tiêu hóa hoặc âm đạo. Tác nhân chính gây nhiễm nấm khoang miệng là Candida albicans. Theo thông tin từ tờ thông tin đặc tính sản phẩm của nhà sản xuất, sự tăng sinh Candida là tác dụng không mong muốn thường gặp của cefuroxim (tỉ lệ trên 1%).

Tổn thương quan sát được trên bé C có vẻ rất đặc trưng gây bởi tình trạng nhiễm nấm Candida. Tuy nhiên, việc bệnh nhân yêu cầu một loại kem cho ban đỏ kháng trị ở mông đã gây chú ý cho dược sĩ. Dược sĩ nghi ngờ rằng đó cùng là một tổn thương do nhiễm nấm. Thật vậy, có khả năng nấm đã lan rộng khắp toàn ống tiêu hóa.

XỬ TRÍ:

Dược sĩ khuyên nên đi khám bác sĩ nhi khoa, không chỉ để xác định chẩn đoán nhiễm nấm khoang miệng (sẽ yêu cầu chỉ định thuốc chống nấm) mà còn để kiểm tra tình trạng ban đỏ kháng trị ở mông của bé C.

GHI NHỚ:

Betalactam thường gây ra nhiễm nấm khoang miệng hoặc âm đạo. Sự xuất hiện ban đỏ ở mông của trẻ nhũ nhi có thể là do nhiễm nấm.

Ca 3: Đau mắt cá chân.

Đầu tuần, bà M 66 tuổi, bị viêm phế quản, đến nhà thuốc để mua ciprofloxacin 500 mg x 2 lần/ngày trong 10 ngày, và acetylcystein theo đơn bác sĩ. Hôm nay, bà ấy quay trở lại nhà thuốc để mua miếng dán và cao, vì cảm thấy đau ở đầu gối và mắt cá chân trái. Bà M rất băn khoăn, không hiểu lý do tại sao mình bị đau dù không bị trật mắt cá chân.

Có phải bà M bị trẹo xương?

Đau mắt cá chân xuất hiện ở bệnh nhân đang sử dụng fluoroquinolon cần phải được lưu ý vì nó có thể là biểu hiện nghi ngờ liên quan tới phản ứng có hại của thuốc.

PHÂN TÍCH:

Các fluoroquinolon gây ra các tổn thương gân khớp, một bên hoặc hai bên, theo kiểu đau cơ, đau khớp, và/hoặc viêm gân, đôi khi biểu hiện nặng rõ rệt; có thể xuất hiện vào hai ngày đầu điều trị, ở nhiều vị trí trong đó có gân Achille. Nguy cơ viêm gân, đứt gân của fluoroquinolon tăng lên ở những bệnh nhân chơi thể thao, vận động mạnh, hơn 65 tuổi, hoặc đang được điều trị bằng liệu pháp corticoid. Pefloxacin là thuốc gây viêm gân nhiều nhất trong nhóm, thậm chí khi dùng ở liều đơn.

XỬ TRÍ:

Chắc chắn cần phải cảnh báo những cơn đau này cho bác sĩ, vì nếu nguyên nhân được xác định là do phản ứng có hại của thuốc, thì cần phải dừng thuốc để tránh nguy cơ đứt gân. Tối hôm đó, bà M quay lại với đơn thuốc mới, trong đó yêu cầu dừng ciprofloxacin, thay bằng josamycin, và nẹp mắt cá (để gân Achille nghỉ ngơi). Tình trạng đau sẽ còn tồn tại trong vài tháng. Khi xảy ra viêm gân do fluoroquinolon, cần chống chỉ định dùng các thuốc nhóm này sau đó.

GHI NHỚ:

Các fluoroquinolon gây ra các tổn thương gân khớp nặng, cần dừng thuốc và chống chỉ định dùng lại cho những lần sau.

Ca 4: “Vợ tôi chưa được tiêm!”

Bà C (71 tuổi) được chẩn đoán viêm bể thận, cần được nhập viện điều trị. Tuy nhiên bà và gia đình từ chối và muốn được điều trị tại nhà. Hai ngày nay, bà được nhân viên y tế đến điều trị theo đơn: ceftriaxon 1 g, tiêm tĩnh mạch 1 mũi buổi tối và gentamicin 80 mg tiêm bắp 2 lần/ngày, trong 3 ngày, sau đó sẽ xem xét chuyển qua đường uống. Đầu giờ chiều ngày thứ 3, dược sĩ thấy ông D, chồng bà C, tới hiệu thuốc mua một túi đựng đồ vệ sinh cho bà C đang nằm viện. Ông D. cho dược sĩ biết rằng từ hôm trước, vợ ông kêu chóng mặt và sáng nay, bà ấy đi hơi loạng choạng khi mở cửa cho y tá tới tiêm gentamicin. Người y tá này đã ngay lập tức gọi điện thông báo tình hình cho bác sĩ và bác sĩ đã quyết định phải cho bà C nhập viện. Ông D. cho biết thêm, ông cảm thấy rất ngạc nhiên và không hiểu nhiều thứ trong hoàn cảnh này: “Vợ tôi phải vào viện chỉ để làm các xét nghiệm mà không được điều trị gì theo đơn kê bình thường”

Chuyện gì đã xảy ra?

Có khả năng rất cao đây là do tác dụng không mong muốn của gentamicin và cần phải dừng thuốc ngay lập tức. Việc nằm viện trở nên cần thiết không chỉ để điều trị viêm bể thận cho bà C. mà còn để có thể theo dõi, giám sát tình trạng sức khỏe của bà C trong điều kiện tốt nhất.

PHÂN TÍCH:

Các aminoglycoside có độc tính với đôi dây thần kinh sọ VII (thính giác) và với tai. Những yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra của các tác dụng không mong muốn trên bao gồm: tuổi, thay đổi chức năng thận, độ dài của đợt điều trị, một đợt điều trị trước đó với aminoglycoside cũng như kết hợp với các thuốc khác cũng có độc tính trên tai (dẫn chất platin,...).

Chứng rối loạn thăng bằng ở bà C đã cảnh báo người y tá. Thật vậy, đó là một dấu hiệu tổn thương tiền đình, nó có thể tiếp tục tiến triển thành tình trạng tổn thương ốc tai nặng không hồi phục. Tổn thương ốc tai có liên quan đến sự kích thích receptor NMDA (N-methyl-D-aspartate), và sự phả hủy tế bào lông, kết quả là gây mất thính lực ở các tần số cao, và có thể dẫn tới điếc hoàn toàn.

Do đó, khi có những dấu hiệu đầu tiên của tổn thương tiền đình (ù tai, chóng mặt) thì cần phải dừng điều trị bằng aminoglycosid, để tránh dẫn tới điếc. Đó là lí do tại sao mũi tiêm gentamicin sáng nay không được thực hiện. Kèm theo đó, bác sĩ quyết định cho bà D. nhập viện để xem xét chiến lược điều trị viêm bể thận theo kháng sinh đồ. Và cũng là để bác sĩ có thể theo dõi, giám sát, đánh giá tình trạng suy giảm thính lực, tổn thương tiền đình và xem xét  chức năng thận ở bệnh nhân (aminoglycosid cũng gây tổn thương thận).

XỬ TRÍ:

Sau khi nghe ông D. kể chuyện, dược sĩ đã giải thích lí do mà gentamicin không được tiêm sáng nay. Dược sĩ cẩn thận làm yên lòng ông rằng: bệnh viêm bể thận từ nay sẽ được điều trị trong bệnh viện, dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ. Mặt khác, dược sĩ ghi lại trong tiền sử của bà C: các lần điều trị sau bằng aminoglycosid sẽ phải cân nhắc hết sức thận trọng để tránh độc tính trên tai (độc tính phụ thuộc liều và có tích lũy).

CHÚ Ý:

Aminoglycoside là nhóm kháng sinh gây độc với thần kinh và tai. Tất cả các dấu hiệu của tổn thương tiền đình (ù tai, chóng mặt, rối loạn thăng bằng) cần phải được báo ngay cho dược sĩ, bác sĩ và cần đánh giá lại quá trình điều trị.

CHÚ Ý KHI SỬ DỤNG AMINOGLYCOSID DÙNG NGOÀI! Trước khi kê toa thuốc nhỏ tai chứa kháng sinh nhóm aminoglycoside, phải chắc chắn màng nhĩ còn nguyên vẹn. Thật vậy, trong trường hợp màng nhĩ  bị thủng, aminoglycoside có thể tiếp xúc trực tiếp với các cấu trúc của tai giữa và tai trong và gây ra các độc tính trên tiền đình hoặc ốc tai (rối loạn thăng bằng, điếc) không hồi phục. Như vậy, các aminoglycosid đặc biệt là dạng dùng tại chỗ như neomycin (Antibio-Synalar, Panotile, Polydexa) hoặc framycetin (Framyxone) là chống chỉ định ở bệnh nhân viêm tai hở màng nhĩ và những bệnh nhân có các ống xuyên màng nhĩ. Thuốc nhỏ tai chứa kháng sinh chỉ được chỉ định trong trường chảy mủ trong viêm tai hở màng nhĩ mạn tính.

Ca 5: “Tôi có thể cho L dùng Imodium không?”

Ba ngày trước, sau khi đến khám bác sĩ nhi khoa, con trai của bà T.,  5 tuổi, 22 kg đã được chẩn đoán bị viêm tai trái và được kê đơn Amoxicilin + acid clavulanic 500/62,5 (1 gói x 3 lần/ngày, trong 8 ngày) và Doliprane 300 mg (paracetamol - 1 gói mỗi 6 giờ nếu có sốt hoặc đau). Hôm nay, dược sĩ nhận được cuộc gọi từ bà T. thông báo rằng con trai bà (tên L) bị tiêu chảy nặng. Bà ấy muốn hỏi liệu rằng có thể cho con bà dùng Imodium (loperamid) dạng hỗn dịch uống có sẵn ở nhà thuốc được không.

Đây có phải là một ý kiến hay ?

Không! Loperamid không nên được sử dụng trong trường hợp tiêu chảy khi đang điều trị kháng sinh phổ rộng.

PHÂN TÍCH:

Các kháng sinh có thể gây ra tiêu chảy do sự mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột. Tiêu chảy thông thường khá lành tính, tuy nhiên nó có thể có biến chứng (rất hiếm gặp) do sự tăng sinh của Clostridium difficile, trực khuẩn kỵ khí Gram dương tiết ra độc tố gây viêm đại tràng giả mạc. Viêm đại tràng xảy ra trong khi điều trị kháng sinh hoặc 6 tuần sau đó, có biểu hiện là tiêu chảy phân xanh, có thể có xuất huyết, kèm theo xuất hiện các màng giả cùng với sốt và suy nhược cơ thể.

Các loại thuốc kháng sinh có khả năng gây ra viêm đại tràng giả mạc nhất là các kháng sinh phổ rộng (lincomycin, clindamycin, amoxicilin và các cephalosporin…). Các trường hợp tương tự cũng được báo cáo với fluoroquinolon và co-trimoxazol. Một vài loại thuốc khác cũng tạo thuận lợi cho Clostridium difficile phát triển. Chúng là các thuốc làm giảm nhu động ruột, gây ra ứ phân, thuốc ức chế bơm proton – làm giảm nồng độ acid dạ dày và cho phép vi khuẩn gây bệnh phát triển.

XỬ TRÍ:

Sau khi trao đổi với bà T. và xác minh rằng L không có sốt và có máu trong phân, dược sĩ khuyên dứt khoát không nên sử dụng Imodium để dừng tiêu chảy cho L mà nên sử dụng chế phẩm probiotic (loại Lactéol hoặc Ultra-levure). Đồng thời, dược sĩ cũng giải thích cho bà T. rằng: những chế phẩm này có thể giúp khắc phục tình trạng mất cân bằng của hệ vi sinh vật đường ruột gây ra do thuốc kháng sinh và chúng có sẵn ở hiệu thuốc, không cần kê đơn. Nếu như các chế phẩm này không làm giảm tình trạng tiêu chảy của cháu L, thuốc có tác dụng bao đường ruột (loại Smecta) cũng có thể được sử dụng và lưu ý nên dùng thuốc này cách một khoảng thời gian là 2 giờ với các thuốc khác.

Dược sĩ cũng đưa cho bà mẹ trẻ những lời khuyên về vệ sinh thực phẩm và chế độ dinh dưỡng nên được sử dụng trong trường hợp bị tiêu chảy.

Cuối cùng, dược sĩ cảnh báo bà T. rằng nếu cháu L xuất hiện tình trạng tiêu chảy nhớt và sốt trong những ngày tới và/hoặc khi điều trị kháng sinh kết thúc, nên tham khảo ý kiến ​​một bác sĩ.

GHI NHỚ:

Để tránh bị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile, các thuốc làm giảm nhu động ruột không nên được sử dụng để dừng tiêu chảy do sử dụng một kháng sinh phổ rộng.

ĐIỀU TRỊ VIÊM ĐẠI TRÀNG DO Clostridium difficile Chẩn đoán: một vài dấu hiệu lâm sàng có thể gợi ý đến bệnh viêm đại tràng giả mạc như tiêu chảy phân xanh kiểu lỵ, thỉnh thoảng có nhầy máu, đau bụng, sốt, suy nhược cơ thể. Xét nghiệm máu cho thấy có tình trạng tăng bạch cầu, tốc độ máu lắng và protein phản ứng C tăng cao cùng với giảm albumin. Chẩn đoán xác định bằng nội soi và tìm độc tố A và B của Clostridium difficile trong phân. Tiên lượng: viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile có thể tiến triển đến sốc nhiễm trùng (tỉ lệ tử vong trong 10-30% số trường hợp). Điều trị: dừng ngay kháng sinh đang sử dụng và bù trừ điện giải qua đường uống hoặc truyền tĩnh mạch tùy tình trạng bệnh nhân. Thuốc đầu tay trong điều trị là metronidazol đường uống (250 mg, 4 lần/ngày, trong 10 ngày). Tại bệnh viện, vancomycin đường uống (một số dạng bào chế có sẵn ở Khoa Dược bệnh viện) được sử dụng dự phòng trong trường hợp chống chỉ định với metronidazol hoặc trong trường hợp tái phát.

Ca 6: Bệnh viêm bàng quang trở nặng!

Bệnh nhân P, nữ, 32 tuổi, bị viêm bàng quang, được kê đơn norfloxacin 400 mg 1 viên x 2 lần/ngày, trong 3 ngày. Cô ấy phàn nàn với dược sĩ rằng cô ấy e sợ tình trạng có thể xấu đi và việc sử dụng thuốc có thể phá hỏng kỳ nghỉ của cô ấy vào ngày hôm sau do tác dụng không mong muốn của thuốc.

Kì nghỉ của P có thể bị phá hỏng vì việc điều trị này không?

Không, nhưng trong khi điều trị bằng fluoroquinolon thì phải có một vài lưu ý.

PHÂN TÍCH:

Giống như các tetracyclin và các sulfonamid, các fluoroquinolon là các thuốc làm cho da trở nên nhạy cảm với ánh sáng, khi tiếp xúc với tia cực tím (ánh sáng mặt trời hoặc nhân tạo), có thể gây ra bệnh da nhạy cảm ánh sáng.  Tình trạng này đặc trưng bởi hình ảnh ban đỏ xuất hiện có kèm đau nhức, có giới hạn là vùng da tiếp xúc với ánh sáng, xuất hiện trong vài giờ sau khi tiếp xúc hoặc thể hiện bằng những tổn thương kiểu eczema (liên quan đến bệnh dị ứng ánh sáng). Tuy nhiên, đôi khi chúng có thể lan rộng  ra ngoài vùng da tiếp xúc và đột ngột xảy ra sau nhiều ngày tiếp xúc.

XỬ TRÍ:

Dược sĩ trấn an bệnh nhân P yên tâm về lý do sử dụng thuốc này và lưu ý theo dõi hiệu quả điều trị. Việc điều trị bằng kháng sinh sẽ làm cải thiện nhanh các triệu chứng của bệnh lý này. Tuy nhiên, nếu các dấu hiệu lâm sàng tồn tại dai dẳng thì nên đến khám bác sĩ và thực hiện xét nghiệm phân tích nước tiểu.

Dược sĩ nhấn mạnh nguy cơ gia tăng nhạy cảm ánh sáng và khuyên P nên tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trong kì nghỉ (đội mũ và mặc quần áo che nắng). Hơn nữa, cô ấy còn giải thích cho cô P rằng nếu bị đau gân Achille thì nên đến khám bác sĩ.

GHI NHỚ

Fluoroquinolon, tetracyclin và sulfonamid là các chất nhạy cảm với ánh sáng. Không nên để bệnh nhân tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trong khi điều trị và nên sử dụng kem chống nắng khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Ca 7 – Ông B. vẫn còn ốm

Mười ngày trước, ông B., 56 tuổi, bị nhiễm trùng tuyến tiền liệt, trước đó đã được điều trị ban đầu bằng ceftriaxon đường tiêm, được điều trị tiếp bằng cotrimoxazol 800/160, uống 3 viên/ngày trong vòng 2 tuần. Hôm nay, bà B. đến hiệu thuốc yêu cầu một hộp paracetamol 500 và những viên ngậm họng tetracain (thuốc tê). Bà ấy giải thích với dược sĩ rằng những loại thuốc này đã được kê cho cho chồng bà, người mà không muốn quay lại gặp bác sĩ nữa.

Ông B. có thể không đi khám lần này không?

Không! Viêm họng kèm theo sốt là dấu hiệu của tình trạng giảm bạch cầu do cotrimoxazol và cần đi tái khám bác sĩ.

PHÂN TÍCH:

Các sulfonamid có thể gây ra các bệnh về máu (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết) theo cơ chế dị ứng miễn dịch. Ở đối tượng người cao tuổi hoặc thiếu acid folic, các bệnh này có tần suất xảy ra cao hơn và liên quan tới tác dụng gây độc tủy sống của thuốc (tác dụng này phụ thuộc liều và phụ thuộc thời gian, thông qua tác động lên sự chuyển hóa acid folic).

XỬ TRÍ:

Mặc dù ông B. không phải là đối tượng nguy cơ cao nhưng thời gian điều trị và liều sulfonamid có thể liên quan tới nguy cơ độc tính huyết học. Dược sĩ khuyên ông B. nhất quyết không nên tự điều trị và đề nghị ông ấy bắt buộc phải hỏi ý kiến của bác sĩ. Ông ấy đã gọi cho bác sĩ để thảo luận về vấn đề của mình và nhanh chóng có một buổi hẹn khám. Bác sĩ quyết định tiến hành khẩn cấp xét nghiệm công thức máu đầy đủ. Nếu xác định được là tình trạng giảm bạch cầu, cotrimoxazol sẽ bị dừng sử dụng ngay lập tức và vĩnh viễn.

CHÚ Ý:

Nếu một bệnh nhân đang sử dụng sulfonamid bị viêm họng thì nên nghi ngờ bệnh nhân bị giảm bạch cầu.

Điều trị vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài

Điều trị vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài

Dịch: DS. Nguyễn Vân Trang

Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Quỳnh Trang, Khoa Dược, BV Đà Nẵng

Nguồn: Emily L. Heil et al. Treatment of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Using Extended-Infusion Antimicrobial Regimens. Pharmacotherapy 2015;35(1):54–58

Trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc ở bệnh nhân bệnh nặng với suy chức năng đa tạng, cần xem xét đến dược động học và dược lực học của kháng sinh nhằm tối ưu hoá liều dùng. Chúng tôi mô tả ca lâm sàng của một bệnh nhân nữ, 25 tuổi đang thẩm tách máu ba lần/tuần và đã phát triển thành nhiễm trùng huyết thứ phát do vi khuẩn đa kháng thuốc Pseudomonas aeruginosa từ nhiễm trùng tại vị trí của thiết bị hỗ trợ thất trái và phải. Sau nhiều đợt điều trị kháng sinh, kết quả cấy máu của bệnh nhân cho thấy vi khuẩn đang ngày càng đề kháng với các loại kháng sinh đang dùng. Cefepim 2g được sử dụng trên 3 giờ/ngày (kết hợp với colistimethate) cho nồng độ thuốc phù hợp để điều trị P. aeruginasa đa kháng, nhạy cảm trung gian với cefepim ở bệnh nhân này. Chúng tôi trình bày ca lâm sàng của bệnh nhân này cùng với bàn luận về các phương án điều trị khả thi, bao gồm những nguyên tắc trong sử dụng liệu pháp truyền kháng sinh kéo dài, và kết quả lâm sàng sau điều trị của bệnh nhân.

Việc điều trị nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn Gram âm, bao gồm Pseudomonas aeruginosa, ở bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng nặng, đưa ra nhiều thách thức cho các nhà thực hành lâm sàng. Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hoá lựa chọn kháng sinh, liều dùng, và cách sử dụng kháng sinh.

Ca lâm sàng

Bệnh nhân nữ, 25 tuổi với tiền sử bệnh cơ tim giãn, đã cấy ghép thiết bị hỗ trợ thất trái LVAD của HeartWare (Công ty HeartWare International, Framingham, MA), và thiết bị hỗ trợ thất phải RVAD của CentriMag (Công ty Thoratec, Pleasanton, CA), cầu nối để ghép thay thế cho việc cấy ghép tim. Sau phẫu thuật cấy ghép thiết bị, bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân trở nên phức tạp hơn với tổn thương thận cấp cần phải thẩm tách máu, suy hô hấp cần phải thở máy và cuối cùng phải mở khí quản, xuất huyết tái diễn, và loạn nhịp thất. Bệnh nhân xuất hiện nhiễm trùng huyết với Pseudomonas aeruginosa vào ngày thứ 124 nhập viện (ngày 113 sau phẫu thuật ghép LVAD và RVAD). Kết quả kháng sinh đồ với P.aeruginosa được trình bày trong bảng 1. Nhiễm trùng huyết kéo dài và được cho là nhiễm trùng thứ cấp sau nhiễm trùng VAD, sau đó đã được xác định bằng kỹ thuật chụp xạ hình cắt lớp positron. Bệnh nhân được điều trị với cefepim, với bằng chứng về sự đáp ứng điều trị ban đầu do không có sự phát triển của vi khuẩn trong các mẫu cấy lặp lại). Vào ngày nhập viện thứ 150 (ngày 26 của liệu trình điều trị với cefepim), kết quả cấy máu lại dương tính với P.aeruginosa. Sau đó bệnh nhân được điều trị 1 tuần với meropenem và amikacin, tiếp đó là 21 ngày với meropenem. Vào ngày nhập viện thứ 178 (ngày 28 điều trị meropenem), kết quả cấy máu lại cho thấy sự phát triển của P.aeruginosa.

Bảng 1: Độ nhạy cảm với kháng sinh và thông số MIC thu được từ mẫu máu cấy với P.aerugniosa

Kháng sinh	Ngày 124 nhập việna	Ngày 150 nhập việna	Ngày 178 nhập việnb (MIC ug/ml)	Ngày 191 nhập việnb (MIC ug/ml)
Amikacin	S	S	S (≤ 4)	S (≤ 4)
Cefepim	S	I	S (8)	I (16)
Ciprofloxacin	S	I	S (1)	I (2)
Gentamicin	S	S	S (≤ 1)	S (≤ 1)
Imipenem	S	S	R (8)	R (8)
Piperacillin/tazobactam	S	R	I (32/4)	I (32/4)
Aztreonam	S	R	S (8)	R (>32)
Colistin	Không thử	Không thử	S (1)	S (0.25)
Meropenem	S	S	R (8)	R (8)

MIC = nồng độ ức chế tối thiểu; S = nhạy cảm; I = trung bình; R = kháng.

^a Tính nhạy cảm được xác định bằng phương pháp khuếch tán trên đĩa (Kirby-Bauer)

^b MIC được xác định bằng phương pháp pha loãng vi lượng trong canh thang

Phương pháp điều trị

Sự lựa chọn kháng sinh trong ca lâm sàng này đã bị hạn chế bởi sự đề kháng kháng sinh xuất hiện trong quá trình điều trị, do vậy điểm then chốt trong điều trị là tối ưu hoá liều dùng để tăng tối đa khả năng diệt vi khuẩn. Cần xem xét đến các đích tác dụng dược lực học của kháng sinh nhóm beta-lactam, đồng thời với việc cân nhắc chức năng thận của bệnh nhân. Dựa trên sự thay đổi về tính nhạy cảm, chúng tôi quyết định theo đuổi việc sử dụng cefepim như một liệu trình điều trị mới. Sau khi đã lựa chọn kháng sinh, điều trước hết cần xem xét là lựa chọn liều dùng và cách dùng. Kháng sinh beta-lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, phụ thuộc nồng độ. Do đó, để đạt kết quả tối ưu, khoảng các giữa các lần đưa thuốc phải đảm bảo thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC (fT > MIC) nên nằm trong khoảng 60-70% đối với cephalosporin, 50% với penicillin, và 40% với carbapenem¹. Liệu pháp dùng ngắt quãng beta-lactam tạo nên các đỉnh cao và các đáy thấp không cần thiết – có khả năng thấp hơn MIC¹ của vi khuẩn. Beta-lactam có thể được dùng hiệu quả hơn khi truyền kéo dài hoặc liên tục, tạo nồng độ thuốc hằng định cao hơn MIC trong suốt thời gian điều trị. Liệu pháp này có thể đem lại lợi thế trong điều trị các vi khuẩn có giới hạn nhạy cảm với kháng sinh nằm dưới MIC. Liệu pháp truyền kéo dài và truyền liên tục beta-lactam vẫn đang được nghiên cứu, tuy nhiên, các bệnh nhân được thẩm tách máu gián đoạn thường bị loại trừ khỏi các nghiên cứu này.

Liều dùng truyền thống của cefepim có thể dẫn đến thời gian nồng độ thuốc trên MIC không đủ². Như đã nói ở trên, tỷ lệ fT > MIC trong khoảng giữa các lần dùng thuốc là thông số dược lực học cần tối ưu hoá đối với các kháng sinh beta-lactam, với fT > MIC khoảng 60-70% cho các cephalosporin^{3, 4}.Những bệnh nhân (loại trừ các bệnh nhân có nhiễm trùng tiết niệu do Pseudomonas) có giá trị fT > MIC thấp hơn 60%  gần như chắc chắn đáp ứng kém với vi sinh vật khoảng 8.1 lần. Mục tiêu 60% được coi như ngưỡng tối tiểu, tuy nhiên, cũng có thể tạo đáp ứng không đầy đủ cho các trường hợp nhiễm trùng nặng ở bệnh nhân nguy kịch. Thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC khoảng từ 90-100% trong suốt giữa các lần đưa thuốc sẽ đảm bảo được mục tiêu tối thiểu⁶. Thêm vào đó, đáp ứng vi sinh của cefepim sẽ cho kết quả tối ưu khi nồng độ thuốc gấp khoảng 4 lần MIC⁷. Nồng độ beta-lactam trong huyết thanh dao động một cách rộng rãi ở các bệnh nhân bệnh nặng, điều này gây khó khăn cho việc xác định một phác đồ điều trị tối ưu chung cho tất cả các bệnh nhân, đặc biệt trong trường hợp vi khuẩn đề kháng mạnh⁸. Bệnh nhân bệnh nặng thường có nhiều thay đổi sinh lý có thể làm ảnh hưởng đến nồng độ kháng sinh, bao gồm sự thay đổi thể tích huyết tương, sự thay đổi nồng độ albumin huyết thanh, suy giảm chức năng gan và thận, và việc sử dụng các thiết bị hỗ trợ chức năng cho các cơ quan như trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể, trị liệu thay thế thận^9. Trong một nghiên cứu dược động học về phương pháp truyền kéo dài cefepim ở những người trưởng thành bị bệnh nặng có kèm theo viêm phổi do thở máy, khả năng đạt 50% fT > MIC với 2g cefepim truyền liên tục mỗi 8 giờ là 78.1% với MIC 16ug/ml và 50.3% với MIC 32ug/ml¹⁰. Một nghiên cứu truyền tĩnh mạch liên tục cefepim trong điều trị nhiễm trùng huyết hoặc viêm phổi do P.aeruginosa cho thấy tỉ lệ tử vong thấp hơn và số ngày điều trị ở đơn vị hồi sức tích cực giảm đáng kể¹¹. Nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút, và được truyền tĩnh mạch cefepim 2g trên 4 giờ mỗi 24 tiếng. Mặc dù loại trừ các bệnh nhân nhiễm khuẩn vi khuẩn đề kháng hoặc có mức độ nhạy cảm trung bình với cefepim, nhưng nghiên cứu đã chứng minh độ an toàn và hiệu quả của phương pháp truyền tĩnh mạch kéo dài ở bệnh nhân mắc các vi khuẩn nhạy cảm.

Cefepim được thải trừ chủ yếu qua thận với khoảng 85% liều dùng ban đầu ở dạng không đổi trong nước tiểu¹². Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy sự dao động trong nồng độ cefepim được loại bỏ bởi thẩm tách máu, từ 40% đến 73% cefepim được thải trừ^13-15. Do vậy, việc tối ưu hoá liều dùng ở bệnh nhân đang thẩm tách máu phải xem xét đến mỗi yếu tố dược động học, bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ qua thận. Dựa trên sự thay đổi khả năng liên kết với protein huyết tương và sự dao động thể tích dịch, thể tích phân bố có thể tăng ở các bệnh nhân thực hiện thẩm tách máu, do sự giảm tỉ lệ thuốc trong lòng mạch. Bệnh nhân cũng có thể có sự giảm chuyển hoá trong thận, dẫn đến những thay đổi trong độ thanh thải hệ thống. Ở các bệnh nhân thẩm tách máu, các thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu có thể bị thay đổi mức độ thải trừ. Các đặc tính hoá lý của mỗi loại thuốc sẽ ảnh hưởng đến lượng thuốc được thải trừ qua thẩm tách máu, bao gồm khối lượng phân tử, sự liên kết protein, thể tích phân bố, và điện tích. Các thuốc có khối lượng phân tử cao cũng như có mức độ liên kết cao với protein  được thải trừ ít hơn qua thẩm tách máu. Cefepim là thuốc có khối lượng phân tử thấp (480 Da) và liên kết khoảng 20% với protein¹². Các thuốc có thể tích phân bố cao có thể bị giảm độ thanh thải do nồng độ thuốc phân bố chủ yếu trong tế bào, ít có trong máu để thải trừ. Tương tự, do nồng độ trong tế bào cao, nồng độ trong huyết tương có thể tăng trở lại sau thẩm tách máu do thuốc được phân bố lại. Đặc điểm của quá trình thẩm tách máu cũng có thể ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc, bao gồm kích thước lỗ lọc, tỷ lệ siêu lọc, và thời gian lọc.

          Trong điều kiện lý tưởng, liều dùng kháng sinh cho bệnh nhân nặng sẽ được cá thể hóa, sử dụng các công cụ giám sát điều trị cùng với sự hỗ trợ phần mềm vi tính để đạt được các mục tiêu dược lực học và dược động học cho mỗi vi sinh vật gây bệnh cụ thể, điều này có thể giúp dự đoán được sự thành công của điều trị. Mặc dù công cụ giám sát điều trị đối với vancomycin và aminoglycoside đã được thực hiện một cách dễ dàng, công cụ giám sát cho các kháng sinh khác hầu như chưa có ở phần lớn các bệnh viện⁹.

          Vấn đề then chốt tiếp theo sau việc lựa chọn liều dùng cefepim thích hợp là việc quyết dịnh thuốc phối hợp cùng. Vấn đề sử dụng hai kháng sinh trong liệu pháp phối hợp để điều trị Pseudomonas vẫn còn gây tranh cãi. Lợi ích của liệu pháp phối hợp bao gồm mở rộng phổ tác dụng theo kinh nghiêm, tăng tác dụng kháng sinh thông qua tác dụng hiệp đồng, và ngăn ngừa đề kháng thuốc¹⁷. Trong trường hợp này, bệnh nhân đã xác định được tác nhân gây bệnh và độ nhạy cảm, nên liệu pháp phối hợp được dùng để tăng tác dụng hiệp đồng và ngăn ngừa sự phát triển của đề kháng thuốc, đặc biệt khi không thể loại bỏ được nguồn nhiễm trùng . Một nghiên cứu gần đây tiến hành ở 593 bệnh nhân với nhiễm trùng huyết do P.aeruginosa, bao gồm các bệnh nhân đã mắc vi khuẩn đa kháng thuốc và các chủng vi khuẩn kháng thuốc một cách rộng rãi, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân được điều trị với phác đồ phối hợp so với phác đồ đơn độc¹⁸. Ngoài ra, không có mối liên quan nào giữa phác đồ phối hợp với tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân mà trong đó hai kháng sinh đều bao phủ. Kết quả này đặt ra câu hỏi về tác dụng hiệp đồng trên thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, cần chú ý rằng nghiên cứu này bao gồm sự kết hợp nhiều loại kháng sinh và không nhấn mạnh rằng tác dụng hiệp đồng phụ thuộc vào loại kháng sinh phối hợp đã được phối hợp. Sự phối hợp colistin với cefepim cho thấy tác dụng hiệp đồng chống lại các mẫu phân lập có vi khuẩn P.aeruginosa kháng carbapenem và làm tăng hiệu quả trên cơn kịch phát bệnh phổi ở bệnh nhân xơ hoá nang, so với phác đồ colistin đơn độc.

          Ngăn ngừa sự kháng thuốc trong điều trị là vấn đề quan trọng, bởi vì bệnh nhân đã xuất hiện đề kháng với cả meropenem và cefepim trong quá trình điều trị trước đó. Các kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy phác đồ đơn độc có liên quan đến tốc độ tăng nhanh của MIC và sự xuất hiện kháng thuốc nhiều hơn so với phác đồ phối hợp²¹, mặc dù các dữ liệu in vivo chứng minh các lợi ích này vẫn còn thiếu sót . Trong ca lâm sàng này, cơ quan nhiễm khuẩn đã có MIC của cefepim tăng cao,cũng như không biết chắc chắn được các mục tiêu dược động học và dược lực học có đạt được hay không, cho nên việc thêm vào kháng sinh thứ hai có thể hỗ trợ để khắc phục được sự thiếu hụt này.

Kết quả lâm sàng

          Phác đồ điều trị kháng sinh của bệnh nhân đã được chuyển thành cefepim và colistimethate. Để tối ưu hóa mục tiêu dược lực học, cefepim được truyền 2g trên 3 giờ/ngày. Vào những ngày thẩm tách máu, cefepim được chỉ định sau khi kết thúc thẩm tách máu. Các mẫu cấy máu vào ngày 183 và 188 nhập viện cho kết quả âm tính, tuy nhiên, ngày 191 lại cho thấy có sự phát triển P. aeruginosa. Thử nghiệm độ nhạy cảm được thực hiện với Sensititre (Hệ thống chẩn đoán Trek, Oakwood Village, OH), canh thang pha loãng cho các mẫu nuôi cấy của bệnh nhân vào ngày 178 và 191 (bảng 1). Trong 2 tuần điều trị với cefepim, nồng độ thuốc được đo trước thẩm tách máu, khi kết thúc thẩm tách máu, 30 phút sau khi truyền cefepim, 12 tiếng sau truyền cefepim, và ngay trước khi truyền liều cefepim tiếp theo . Nồng độ cefepim được xác định bởi phương pháp HPLC². Tất cả nồng độ cefepim  đo được đều ở trên MIC với Pseudomonas aeruginosa phân tách từ mẫu máu bệnh nhân (hình 1). Chỉ có nồng độ thuốc ngay sau khi thẩm tách máu (trước liều tiếp theo cefepim) rơi xuống dưới MIC (20% cefepim liên kết với protein). Thẩm tách máu đã loại bỏ một lượng thuốc đáng kể (82%).

          Mặc dù cefepim được sử dụng với nồng độ thích hợp, và được phối hợp với colistimethate (và thậm chí sau đó là amikacin), mẫu máu của bệnh nhân vẫn tiếp tục cho kết quả dương tính với vi khuẩn thử do không kiểm soát được nguồn gây bệnh. Cuối cùng, bệnh nhân dường như không thể giữ được cấy ghép, và được chuyển đến phòng chăm sóc giảm nhẹ. Bệnh nhân tử vong vào ngày 232 nhập viện (221 ngày sau cấy ghép LVAD/RVAD). Trong ca lâm sàng này, nồng độ cefepim được giữ ở mức ≥ 4 lần so với MIC của P.aeruginosa trong suốt quá trình theo dõi, ngoại trừ thời điểm ngay sau thẩm tách máu, ngay trước khi truyền liều cefepim tiếp theo. Mặc dù nồng độ thuốc đã đạt được các mục tiêu dược lực học, những kết quả không mong muốn ở bệnh nhân cho thấy không được đánh giá thấp việc kiểm soát nguồn gây bệnh.

          Kết quả cũng cho thấy tầm quan trọng của việc cân nhắc độ an toàn với liều cao beta-lactam, đó là độc tính thần kinh khi có suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân điều trị với cefepim. Một nghiên cứu về nồng độ trong huyết tương của cefepim chứng minh khả năng gây độc thần kinh là 50% khi nồng độ trong huyết tương của cefepim ≥ 22ug/ml²³. Bệnh nhân trong ca lâm sàng này được duy trì nồng độ > 22ug/ml trong suốt quá trình điều trị nhưng không gặp bất kỳ tác dụng không mong muốn nào liên quan đến cefepim.

Kết luận:

          Trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc ở bệnh nhân nặng với bệnh cảnh suy đa tạng, bắt buộc phải cân nhắc đến yếu tố dược động học và dược lực học của kháng sinh để tối ưu hoá liều dùng. Cefepim 2g truyền trên 3 giờ/ngày cho nồng độ thuốc thích hợp để điều trị nhiễm khuẩn huyết với P.aeruginosa đa đề kháng, nhạy cảm trung  bình với cefepim ở bệnh nhân thẩm tách máu ba lần mỗi tuần.

Mâu thuẫn lợi ích

Nhóm tác giả không có mâu thuẫn lợi ích liên quan đến nào đến vấn đề nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26:1–12.

2. Burgess DS, Hastings RW, Hardin TC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefepime administered by intermittent and continuous infusion. Clin Ther 2000;22:66–75.

3. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of “bug and drug.” Nat Rev Microbiol 2004;2:289–300.

4. Mouton JW, den Hollander JG. Killing of Pseudomonas aeruginosa during continuous and intermittent infusion of ceftazidime

in an in vitro pharmacokinetic model. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:931–6.

5. Crandon J, Bulik C, Kuti J, Nicolau DP. Clinical pharmacodynamics of cefepime in patients infected with Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1111–6.

6. Sinnollareddy MG, Roberts MS, Lipman J, Roberts JA. Betalactam pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients and strategies for dose optimization: a structured review. Clin Exp Pharmacol Physiol 2012;39:489–96.

7. Tam V, McKinnon P, Akins R, Rybak M, Drusano G. Pharmacodynamics of cefepime with gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 2002;50:425–8.

8. Roberts J, Paul S, Akova M, et al. DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients: are current beta-lactam

antibiotic doses sufficient for critically ill? Clin Infect Dis 2014;58:1072–83.

9. Roberts J, Adbul-Aziz M, Lipman J, et al. Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 2014;14:498–509.

10. Nicasio AM, Ariano RE, Zelenitsky SA, et al. Population pharmacokinetics of high-dose, prolonged-infusion cefepime in adult critically ill patients with ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1476–81.

11. Bauer K, West J, O’Brien J, Goff D. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2013;57: 2907–12.

12. Hospira, Inc. Cefepime [package insert]. Lake Forest, IL;2012.

13. Barbhaiya RH, Knupp CA, Forgue ST, Matzke GR, Guay DR, Pittman KA. Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency. Clin Pharmacol Ther 1990;48:268–76.

14. Cronquist J, Nilsson-Ehle I, Oquist B, Norrby SR. Pharmacokinetics of cefepime dihydrochloride arginine in subjects with renal impairment. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: 2676–80.

15. Schmaldienst S, Tranunmuller F, Burgmann H, et al. Multiple dose pharmacokinetics of cefepime in long-term hemodialysis with high-flux membranes. Eur J Clin Pharmacol 2000;5:61–4.

16. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009;29:562–77.

17. Boyd N, Nailor M. Combination antibiotic therapy for empiric and definitive treatment of gram-negative infections. Pharmacotherapy

2011;31:1073–84.

18. Pena C, Suarez C, Ocampo-Sosa A, et al. Effect of adequate single-drug vs combination antimicrobial therapy on mortality in Psuedomonas aeruginosa bloodstream infections: a post hoc analysis of a prospective cohort. Clin Infect Dis 2013;57:208–16.

19. Chin JN, Rybak MJ, Cha R, Rhomberg PR, Jones RN. Evaluation of colistin alone or in combination with antimicrobial agents against clinical isolates of carbapenem-resistant P. aeruginosa. Programs and abstracts of the 46th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006 Sept 27–30; San Francisco, CA.

20. Conway SP, Pond MN, Watson A, Etherington C, Robey HL, Goldman MH. Intravenous colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997;52:987–93.

21. Mouton JW. Combination therapy as a tool to prevent emergence of bacterial resistance. Infection 1999;27:S24–8.

22. Schentag J, Strenkoski-Nix LC, Nix DE, Forrest A. Pharmacodynamic interactions of antibiotics alone and in combination. Clin Infect Dis 1998;27:40–6.

23. Lamoth F, Buclin T, Pascual A, et al. High cefepime concentrations and neurological toxicity in febrile neutropenic patients with mild impairment of renal function. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4360–7.